甲苯磺酸瑞馬唑侖對老年全身麻醉誘導期血流動力學的影響

杜 晨,田 剛 （十堰市人民醫院/湖北醫藥學院附屬人民醫院麻醉手術中心，湖北 十堰 442000）

老年患者自身調節和應激能力較差，且往往合并心血管疾病，易在全身麻醉誘導期間出現血流動力學不穩定[1]，包括氣管插管引起的嚴重循環波動和麻醉誘導后的低血壓。氣管插管時的強烈刺激可導致患者出現惡性心律失常，并且增加心腦血管意外等并發癥的風險。麻醉誘導過程中，全身麻醉藥物及一些術前準備工作（如禁食、禁飲、灌腸等）可能導致血管擴張，出現血容量相對或絕對不足，從而引起回心血流量減少，增加低血壓的發生風險，還可能引發缺血性腦卒中、心肌缺血等嚴重麻醉相關不良事件。因此，在老年患者全身麻醉中，選擇一種安全、不良反應較少的麻醉誘導藥物非常重要。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型臨床麻醉鎮靜藥物，屬于苯二氮卓類藥物，其代謝快，無藥物蓄積，不依賴肝、腎代謝，不良反應少[2-3]，在老年患者全身麻醉誘導中可能具有一定的優勢，但是目前研究較少，其安全性和有效性還需更多研究證實。本研究主要分析甲苯磺酸瑞馬唑侖對老年患者全身麻醉誘導期間血流動力學的影響，以期為老年患者的全身麻醉提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2022年3月至8月湖北醫藥學院附屬人民醫院收治的90 例行全身麻醉非心臟手術的老年患者為研究對象，其中男40例，女50例，年齡65～75歲。采用隨機數字表法將患者均分為甲苯磺酸瑞馬唑侖組（R 組）和依托咪酯組（E 組），每組45 例。2 組患者年齡、BMI、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：BMI 18～25 kg/m2；ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級；擇期擬在氣管插管全身麻醉下行非心臟手術。排除標準：全身麻醉絕對禁忌；對本研究藥物過敏；有嚴重心、腦血管及呼吸系統疾??；腎上腺皮質功能減退；精神疾??；有藥物濫用史；術前3 周內參加過其他臨床試驗；術后擬送ICU；拒絕參加本研究。本研究經我院醫學倫理委員會批準（syrmyy2021-035），患者及家屬均對本研究知情同意。

1.2 方法

考慮到試驗藥物性狀無法隱藏，無法對研究者設盲，故僅對患者設盲。誘導給藥和氣管插管分別由2 名麻醉醫師進行。所有患者術前8 h 禁食，4 h 禁飲。入室后常規監測脈搏血氧飽和度、心電圖、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal partial pressure of carbon dioxide,PETCO2）、血壓、腦電雙頻指數（bispectral index,BIS），進行預充氧準備；靜脈通路建立后，2 組患者均在10 min內靜脈滴注鹽酸右美托咪定0.5 μg/kg；R 組患者靜脈推注甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥有限公司，批號：H20190034）0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，E 組靜脈推注依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：YT220616）0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg。BIS≤60時，靜脈推注羅庫溴銨0.6 mg/kg，2 min 后進行氣管插管，均在1 min內完成；若BIS＞60，則給予丙泊酚1.0 mg/kg加深麻醉。若患者鎮靜補救次數超過3 次，則退出試驗。完成氣管插管后，調整麻醉機參數，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～20 次/分，手術全程PETCO2維持在35～40 mmHg。手術切皮前所有患者靜脈推注酮咯酸氨丁三醇30 mg，術中吸入2%七氟烷，BIS 維持在40～60，間斷追加羅庫溴銨以滿足外科手術需要的肌肉松弛。手術結束前30 min，2 組患者均靜脈推注鹽酸帕洛諾司瓊0.125 mg，術畢停止吸入七氟烷。手術結束后，患者轉至麻醉后恢復室（postanesthesia care unit,PACU）進行觀察，待患者意識恢復、吞咽咳嗽反射良好、潮氣量5～6 mL/kg、呼吸頻率＜25次/分、肌肉松弛藥物的殘余作用消失后，拔除氣管導管。

1.3 術中不良反應及補救措施

術中若患者出現低血壓[平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP)下降超過基礎值的20%]，且持續2 min 及以上，則需要使用血管活性藥物進行干預，單次靜脈注射去甲腎上腺素8 μg，可重復推注。若出現高血壓（MAP 超過基礎值的120%）超過2 min，判斷是否需要加深麻醉，加深麻醉無效則靜脈給予烏拉地爾，每次10 mg。若出現心動過緩[心率(heart rate,HR)≤50 次/分]，則單次靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg。若出現心動過速（HR≥100 次/分），可單次靜脈注射艾司洛爾20 mg。

1.4 觀察指標

比較2 組患者麻醉誘導前（T0）、誘導完成即刻（T1）、氣管插管后（T2）的HR、MAP 和BIS 等主要觀察指標。記錄2組患者誘導時間（給藥開始至患者BIS值降至0 的時間）、拔管時間（手術結束至拔除氣管導管的時間）、拔管后5 min 時的Ramsay 鎮靜評分、出PACU 時間（拔除氣管導管至麻醉醫師評估后患者出復蘇室的時間）、手術時間、麻醉時間及不良反應（鎮靜補救、肌陣攣、低血壓、惡心嘔吐、心動過緩）發生率等次要觀察指標。Ramsay 鎮靜評分標準：患者清醒但焦慮、躁動為1 分，清醒且安靜配合為2 分，嗜睡、能對指令有反應為3 分，對輕拍眉間或高聲刺激有敏捷反應為4 分，遲鈍反應為5 分，無反應為6 分；2～4 分為鎮靜滿意，5～6分為過度鎮靜[4]。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量資料比較采用重復測量方差分析。計數資料用率（%）表示，當總例數≥40 且各樣本中的理論值（T）≥5 時，行χ2檢驗，若總例數≥40，而1≤T＜5 時，行連續校正χ2檢驗，否則行Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者麻醉誘導前后各時間點MAP、HR和BIS

2組患者T0時的MAP、HR 及BIS 比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。R組患者T1、T2時MAP高于E組患者（P＜0.001），T2 時HR 低于E 組患者（P＜0.05）。與T0 時比較，R 組患者T1、T2 時的HR、MAP 和BIS 均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。與T0 時比較，E 組患者T1、T2時MAP和BIS均降低，T1時HR下降，T2時HR升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 患者不同時間點HR、MAP、BIS變化

2.2 患者次要觀察指標比較

R 組患者誘導時間、拔管時間均短于E 組（P＜0.05）。2 組患者手術時間、麻醉時間、Ramsay 鎮靜評分、出PACU 時間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 2組患者次要觀察指標（，n=45）

表1 2組患者次要觀察指標（，n=45）

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2.3 患者不良反應

2 組患者術中均未進行鎮靜補救。R 組肌陣攣和低血壓發生率低于E 組（P＜0.05）。2 組惡心嘔吐、心動過緩發生率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。R 組不良反應總發生率明顯低于E 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者不良反應發生情況[n=45，例（%）]

3 討論

良好的麻醉誘導期血流動力學管理有助于降低圍術期心、腦血管不良事件的發生率。因此，對于老年患者，特別是合并一種或多種基礎疾病的老年患者，維持圍術期血流動力學穩定至關重要。但目前尚無一種麻醉藥物既能在麻醉誘導期間維持心血管系統循環穩定，又能夠消除氣管插管引起的不良反應。依托咪酯作為老年手術患者全身麻醉誘導的常用藥物，雖然對心血管系統影響較輕，但誘導期低血壓發生率仍有10.0%～40.8%[5]。此外，依托咪酯還可引起肌陣攣，肌陣攣發生率為50%～80%，患者術后惡心嘔吐的發生率也較高[6-7]。因此，依托咪酯的臨床應用有一定局限性。

甲苯磺酸瑞馬唑侖作為一種水溶性、超短效的新型苯二氮卓類藥物，在體內可被快速水解，代謝產物幾乎不具有藥理活性，其通過作用于γ-氨基丁酸使氯離子內流從而發揮鎮靜作用，且其鎮靜效果能被特異性拮抗劑氟馬西尼拮抗逆轉，因此甲苯磺酸瑞馬唑侖具有起效快、蘇醒快、可拮抗等優點[8-10]。目前已有甲苯磺酸瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導和維持的相關研究。一項多中心、單盲、隨機、平行對照的Ⅱb/Ⅲ期臨床研究證實，甲苯磺酸瑞馬唑侖的麻醉成功率為100%[11]；一項針對ASA 分級Ⅲ級患者的麻醉研究證實，甲苯磺酸瑞馬唑侖在高?；颊叩穆樽碚T導中也具有較高的安全性[12]；1 例強直性肌營養不良的患者使用甲苯磺酸瑞馬唑侖行全身靜脈麻醉下雙眼超聲乳化吸出術，麻醉效果好且無不良反應[13]；1 例患者使用甲苯磺酸瑞馬唑侖進行麻醉誘導及維持行清醒開顱手術，術后使用氟馬西尼進行拮抗，給藥3 min 后患者蘇醒，可以正常對話交流，且未出現疼痛等不良反應[14]；1 例女性患者使用甲苯磺酸瑞馬唑侖進行麻醉誘導和維持，成功完成了體外循環下的二尖瓣修補和三尖瓣環成形術[15]。以上研究顯示，甲苯磺酸瑞馬唑侖是較理想的麻醉藥物，具有良好的前景，可以作為全身麻醉的誘導藥物。

本研究中，E組患者在氣管插管后HR加快，HR突然加快會增加患者的氧耗量，對于未經控制的高血壓患者及存在冠脈疾病、瓣膜疾病等患者的重要器官灌注可能會造成不良影響。有研究顯示，甲苯磺酸瑞馬唑侖在氣管插管前后乳酸和血糖值無明顯變化，提示其在全身麻醉誘導過程中未出現缺氧、過度應激或器官灌注不足[16]，這可能是本研究中R 組患者T2 時HR波動較小的原因。另有研究發現，應用依托咪酯進行全身麻醉誘導也有一定的循環波動，表現在氣管插管后HR 明顯加快[17]，這是因為其不能抑制氣管插管刺激引起的心血管反應[18]，本研究結果與之一致。這說明，相較于依托咪酯，甲苯磺酸瑞馬唑侖應用于全身麻醉誘導可使患者循環更加穩定，插管反應更輕。

本研究結果顯示，R 組患者誘導期低血壓發生率較E 組更低，T1、T2 時R 組患者MAP 下降程度低于E組，這可能是由于甲苯磺酸瑞馬唑侖對心血管的影響較輕微，提示甲苯磺酸瑞馬唑侖可能更適合老年手術患者的全身麻醉誘導。既往研究報道，使用依托咪酯誘導麻醉后，患者的心臟指數和MAP 下降，有47%的患者出現動脈血壓降低[19]，這可能與依托咪酯引起患者動脈彈性下降和抑制腎上腺功能有關[20-21]。此外，還有研究發現，甲苯磺酸瑞馬唑侖全身麻醉誘導時HR 無明顯下降，血壓變化較小，血管活性藥物的使用也較少[12]；Tang 等[22]研究表明，甲苯磺酸瑞馬唑侖可通過減少應激反應和增強心肌收縮力來減少血流動力學的波動；Qiu 等[23]的研究表明，甲苯磺酸瑞馬唑侖減少低血壓的發生率可能與其對心輸出量和全身血管阻力的影響較小有關。在麻醉誘導過程中，即使是短暫的低血壓也會由于器官灌注受損而導致各種并發癥，從而增加術后病死率[24]。相比之下，甲苯磺酸瑞馬唑侖更有優勢[25]，本研究結果與之一致。

本研究中R 組患者拔管時間更短，原因可能是甲苯磺酸瑞馬唑侖具有易代謝的酯成分，可產生類似于瑞芬太尼的器官獨立代謝，在體內可被組織酯酶迅速水解為以無活性的唑侖丙酸為主的代謝產物[26]，年齡增加引起的肝、腎功能降低也不會影響甲苯磺酸瑞馬唑侖的代謝。研究表明，甲苯磺酸瑞馬唑侖的終末半衰期為2～3 h，依托咪酯的終末半衰期為2～5 h[27]，這也可能是本研究中R組患者拔管時間更短的原因。

綜上所述，老年患者使用甲苯磺酸瑞馬唑侖進行全身麻醉誘導安全、有效，且血流動力學穩定。但本研究為單中心、小樣本研究，有待開展大樣本、多中心研究，以驗證本研究的結果。此外，本研究僅分析了HR 和MAP 等血流動力學指標，未涉及心輸出量、心臟指數、脈波指示劑連續心輸出量監測等其他血流動力學指標，有待后續進一步研究。