神經反饋增強積極情緒在抑郁癥治療中的應用

車強燕 孫韻琳 靳佳 朱春燕 汪凱 葉榕 余鳳瓊

摘? 要? 積極情緒的增強對抑郁癥患者的臨床癥狀改善和社會功能恢復具有重要意義。近年來神經反饋技術的發展為調控抑郁癥積極情緒提供了有效的手段。傳統積極情緒干預方法主觀性強、治療效果局限、缺乏可量化的客觀評價指標， 基于客觀生理和影像指標的神經反饋技術在增強抑郁癥積極情緒中具有重要的應用價值。神經反饋通過可視化方式將實時的大腦活動反饋給被試， 讓其能夠使用特定的策略針對性地調控情緒相關腦區， 客觀定量地評價積極情緒的改善?，F有的研究在實驗范式、參數設置和個體療效上存在較大異質性。通過回顧和總結神經反饋增強積極情緒的實驗設計、研究的影響因素和基于神經影像標記物的目標靶點， 強調了神經反饋實驗設計和結果報告標準的重要性， 探索性地提出了基于獎賞環路的潛在干預靶點及優化方案。有望為臨床抑郁癥積極情緒恢復提供可操作性的參考方案， 為未來神經反饋技術在抑郁癥臨床癥狀治愈和社會功能康復中的轉化應用和普及奠定基礎。

關鍵詞? 積極情緒， 神經反饋， 抑郁癥， 快感缺失， 腦電圖， 功能磁共振成像

分類號 ?B845

1? 引言

快感缺失是指興趣或快樂體驗的降低或缺失以及對愉悅刺激缺乏反應（Pizzagalli， 2022）?？旄腥笔ОY狀與抑郁發作次數、病程和總體癥狀嚴重程度呈正相關（Gabbay et al.， 2015）， 也是預測自殺的風險因子（Ducasse et al.， 2021; Sagud et al.， 2021）。同時， 快感缺失被證明是抗抑郁藥治療的殘留癥狀（Dunlop et al.， 2020）。積極情緒缺失是抑郁癥快感缺失的核心臨床表現（Treadway & Zald， 2011）， 因此以增強積極情緒為目標的干預可以減

少抑郁癥快感缺失癥狀（Werner-Seidler et al.， 2013）。其次， 增強抑郁癥的積極情緒可以促進患者社會功能的恢復， 并使他們體驗到更多的幸福感（Dunn et al.， 2019）。美國國家精神衛生研究所（NIMH）研究領域標準（research domain criteria， RDoC）提出的正性效價系統（Positive Valence Systems， PVS）也強調了關注精神疾病人群積極情緒的重要性（Cuthbert & Insel， 2013; Sanislow et al.， 2019）， 也有研究者呼吁抑郁癥創新治療中對積極情緒缺失的重點干預（Dunn et al.， 2019）。因此致力于抑郁癥患者積極情緒的恢復對抑郁癥治療具有重要的臨床和社會意義。

傳統的抑郁癥治療方法聚焦于消極情緒的改善（Vanderlind et al.， 2020）， 近年來針對積極情緒恢復的治療仍處于探索階段。經典抗抑郁藥（如： SSRI）在治療快感缺失方面的效果有限（Nutt et al.， 2007） 并可能會加重快感缺失癥狀（Goodwin et al.， 2017）; 近年來研究發現臨床實驗性藥物（如致幻劑）對抑郁癥快感缺失治療有效。致幻類藥物通過激動5HT-2A受體使人產生欣快感， 從而減緩快感缺失癥狀并增強積極情緒（Daws et al.， 2022）。然而致幻劑的副作用以及藥物自身的不可控性將會阻礙該類藥物在臨床中的轉化。經典心理治療（如認知行為療法）主要針對消極情緒的改善， 對積極情緒恢復的作用有限（Dunn et al.， 2020）， 治療抑郁癥快感缺失的效果并不明確（Fernandez et?al.， 2015）。近年來針對積極情緒缺失的治療開發了一系列訓練方法（Chen et al.， 2020; Craske et?al.， 2016; Taylor et al.， 2017）， 包括積極情緒治療（Positive Affect Treatment， PAT）、虛擬現實獎賞訓練（Virtual Reality-Reward Training， VR-RT）、正性放大訓練（Ampli?cation of Positivity， AMP）等。這些新型心理治療顯示出改善積極情緒的初步效果（Taylor et al.， 2017）。然而以上研究的評價指標都是基于患者的自我報告以及治療師的定性訪談評估， 并沒有客觀的指標來實時地監測患者積極情緒的改變， 也沒有神經生理指標來衡量積極情緒的增強。最后， 除了藥物治療、心理治療， 非侵入性腦刺激技術也廣泛應用于抑郁癥輔助治療。但實際應用中發現重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）和電休克治療（electroconvulsive therapy， ECT）可導致副反應的發生， 包括患者報告的局部疼痛和記憶障礙等（Cusin & Dougherty， 2012）。rTMS針對不同嚴重程度抑郁癥的治療效果變異性大（15%～62%）， 存在較大個體差異（Janicak & Dokucu， 2015）， 可能是刺激靶點的精確性和有效性低影響了rTMS的治療效應（Klooster et al.， 2016）。近期一項三盲、多中心的研究評估了經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS） 在重度抑郁癥患者中的療效， 結果表明tDCS的有效性有待進一步研究（Burkhardt et al.， 2023）。同時這些腦刺激技術共同的特點是患者是被動的接受者， 無法主動調控自己大腦的神經活動， 根據社會學習理論， 讓抑郁癥患者學會自己對環境有更多的主動控制感， 對其社會功能恢復有重要意義。綜上所述， 目前抑郁癥常規治療不能精準有效地干預積極情緒的恢復， 正在探索的治療方法仍存爭議且治療效果評價指標未量化， 急需探索更加安全有效精準調控積極情緒的方法， 并能夠用更加客觀量化可操作性的方式去評估積極情緒改善效果。

近年來研究者關注到了神經反饋增強抑郁癥積極情緒的治療價值。神經反饋（Neurofeedback， NF）是一種非侵入性神經調控技術。該方法利用各種神經成像技術獲取大腦活動的實時測量， 并將可視化結果反饋給被試， 被試可以學習大腦活動的特定特征和心理活動的聯系， 從而達到自我調節腦功能活動和相關功能的目標（Kim & Birbaumer， 2014; Sitaram et al.， 2017）。呈現神經反饋信號的神經成像技術包括電生理學方法和血流動力學成像方法（Sitaram et al.， 2017）。電生理技術包括腦電圖（electroencephalography， EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography， MEG）和侵入性皮層腦電圖（invasive electrocorticography， ECoG）， 檢測神經活動的血流動力學成像方法包括功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）和功能近紅外光譜成像（functional near-infrared spectroscopy， fNIRS）。相比其他非侵入性神經調控技術， 神經反饋作為一種“內源性”刺激器， 具有更高的安全性、更少的副作用及更精準調控相關腦區。更重要的是， 這種非侵入性的內源性神經調控技術將患者作為主動的調控者， 增加了抑郁癥患者對環境的控制感（Linden， 2014）， 在神經反饋訓練過程中給予被試的正強化能夠增強患者的動機和自我效能感（Dimidjian et al.， 2011）， 可能對患者社會功能恢復具有重要價值。

在抑郁癥積極情緒干預中結合神經反饋的神經成像技術主要為EEG和fMRI， 神經反饋技術主要通過讓抑郁癥患者自主調控“快樂中樞”， 加強情緒調節過程中的監測， 從而改善積極情緒， 為增強抑郁癥患者的自我調節能力提供客觀可操縱的臨床工具（McRae & Gross， 2020; Paret & Hendler， 2020）。早期基于額葉α波偏側化（frontal alpha asymmetry， FAA）理論開展了一系列抑郁癥情緒障礙相關的EEG神經反饋研究， 為我們了解神經反饋在抑郁癥積極情緒干預中的應用奠定了一個良好的基石， 近年來， 實時功能磁共振成像神經反饋（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback， rtfMRI-nf）在抑郁癥的情緒障礙干預中得到廣泛應用， 進一步積累了神經反饋增強積極情緒的證據。因此總結現有的神經反饋研究對厘清抑郁癥積極情緒障礙的神經機制， 促進臨床應用研究轉化和恢復患者社會功能有重要意義。

盡管神經反饋具有良好的應用前景， 但其臨床療效尚未得到明確證明， 可能是由于實驗方法缺乏統一標準、設計方案可比較性和可重復性差、治療效果的個體差異大。雖然也有聚焦于抑郁癥神經反饋的文獻綜述（Trambaiolli et al.， 2021）， 其未探討神經反饋在抑郁癥積極情緒恢復中的重要作用。因此， 本文將以抑郁癥積極情緒障礙為切入點論述神經反饋技術調控“快樂中樞”的設計流程以及存在的問題。本文通過多個數據庫（PubMed、Web of Science、PsycINFO、Cochrane Library、ScienceDirect）的系統檢索和谷歌學術網站等其他來源補充， 截至 2023年9月1日， 使用以下自由詞和主題詞組合進行搜索：（depress*） AND （neurofeedback OR biofeedback） AND （emot* OR affect*）， 初步搜索到1144篇文獻， 經過排除與主題無關文獻（具體排除標準如圖1所示）， 最終納入了17篇神經反饋治療抑郁癥積極情緒障礙的研究， 擬對神經反饋在抑郁癥積極情緒干預中的應用進行綜述。針對當前這一新興領域存在的挑戰， 通過本文， 我們希望對神經反饋增強抑郁癥積極情緒研究的應用現狀討論總結， 定性評估神經反饋對改善抑郁癥積極情緒障礙的療效并相應地提出可能的解決方案， 為將來的神經反饋增強積極情緒的臨床試驗提供建議和參考， 提出未來研究的可能方向， 為抑郁癥積極情緒恢復的干預提供新的視角。

2? 誘導積極情緒的范式

目前的神經反饋實驗并沒有標準化的誘導積極情緒的范式。最主要的策略包括采用自傳體記憶（autobiographical memory）、心理意象（mental

imagery）以及使用情緒刺激性材料來誘導被試積極情緒的產生。

自傳體記憶受損是抑郁癥的一個關鍵認知特征， 表現為對積極情感記憶的缺失（Dalgleish & Werner-Seidler， 2014）， 即抑郁癥患者積極記憶缺失抑制對未來積極事件的豐富心理表征， 因此抑郁癥自傳體記憶受損可能會降低積極情緒體驗?；谧詡黧w記憶的情緒誘發策略通常引導被試以一種生動具體的方式去產生與個人相關事件的積極回憶（Arditte Hall et al.， 2018）， 從而指導患者進行自傳體記憶的主動探索。神經反饋訓練中通過積極自傳體記憶誘導積極情緒的具體步驟為：實驗開始前先讓被試思考與個人經歷相關的積極場景， 寫下幾個積極自傳體記憶， 在練習階段給被試不同的回憶時間， 指導被試熟悉并加強積極的自傳體記憶， 從而誘導其積極情緒的產生， 被試積極情緒量表得分的提高表明了該策略的有效性（Zotev et al.， 2020）。

心理意象與情緒加工密切相關（Skottnik & Linden， 2019）， 抑郁癥患者表現出過度的消極心理意象和缺失的積極心理意象（Holmes et al.， 2016）。心理意象策略通過讓被試想象積極刺激或積極場景的具體細節， 從而增強積極情緒體驗， 改善抑郁癥狀。有研究評估了積極的心理意象在減少抑郁癥快感缺失、調動積極情緒是有效的（Blackwell et al.， 2015）。心理意象與神經反饋的結合具有協同潛力， 心理意象是被試在神經反饋技術中能夠學習自我調節大腦活動的關鍵機制之一 （Skottnik & Linden， 2019）。即通過神經反饋界面提供給被試心理意象的大腦神經活動， 同時被試能夠基于反饋的大腦信號調動更加有效的心理意象來增加積極情緒， 并且調控大腦活動向目標狀態變化。在神經反饋訓練中通過積極心理意象誘導積極情緒的具體步驟為：在練習階段讓被試盡可能詳細地想象積極刺激或積極場景， 練習調用積極心理意象的最佳策略。在神經反饋訓練階段利用積極心理意象同時調控相應腦區活動。例如有研究表明抑郁癥通過主動調動積極心理意象來調節大腦目標區域的活動（Mehler et al.， 2018）。

此外， 有些研究使用情緒刺激性材料來誘導被試的情緒， 包括只呈現情緒刺激性材料（Linden et al.， 2012）以及情緒刺激性材料結合其他策略：如積極心理想象（Ahrweiler et al.， 2022）或積極自傳體記憶（Zhu et al.， 2019）。只呈現情緒刺激性材料的誘導積極情緒范式為：先給被試在磁共振掃描期間呈現不同效價和喚醒度水平的圖片， 在呈現積極圖片時定位不同被試所激活的腦區， 這些腦區將作為神經反饋訓練的靶點。呈現情緒刺激性材料結合其他策略的具體方法為：被試在觀看積極圖片的同時產生積極的自傳體回憶或心理意象， 然后嘗試調控大腦活動， 進而增加被試的積極情緒?？傊?， 大部分rtfMRI-nf都通過將積極的自傳體記憶與神經反饋相結合的方式來干預抑郁癥的積極情緒障礙（如表1所示）。以上誘導積極情緒的策略都能有效地誘發出被試的積極情緒， 然而目前對于哪種誘導積極情緒策略更有效尚無定論。

探究最佳的誘導抑郁癥積極情緒的范式將會為神經反饋干預抑郁癥積極情緒障礙帶來更大的治療潛力。如上所述， 抑郁癥患者存在積極自傳體記憶和積極心理意象的缺失， 因此相比健康被試， 抑郁癥患者很難成功調動積極自傳體記憶和積極心理意象來體驗積極情緒。這可能是目前使用的誘導積極情緒范式的缺陷。此外， 自傳體記憶和心理意象密切相關。心理意象促進了特定記憶的檢索， 而特定的檢索方式反過來又促進了基于圖像的表征（Holmes et al.， 2016）。因此未來有必要在實驗范式中增加記憶特異性訓練， 從而更有效的誘導抑郁癥患者的積極情緒， 同時探究有可能與神經反饋相結合的誘導積極情緒的范式的有效性。例如以正性效價系統為目標增加積極情緒的方法包括積極情緒治療、虛擬現實獎賞訓練、正性放大訓練等。

3? 基于神經影像標記物：增強積極情緒的神經反饋靶點

3.1? 腦電前額葉α偏側化

FAA被認為是一種很有前途的抑郁癥腦電圖生物標記物以及情緒環路神經調控的靶點（Sun et?al.， 2017）， 也是情緒障礙（Kuusinen et al.， 2021）和精神疾病的神經生物標記物（Koller-Schlaud et al.， 2020）。FAA的提出源于Davidson的左右半球偏側化理論（Davidson， 1992）。該理論認為左額半球與行為激活系統（behavioral activation system， BAS）有關， 包括趨近動機和積極情緒（Stewart， Coan， et al.， 2011）。右額半球與行為抑制系統（behavioral inhibition system， BIS）有關， 包括退縮或回避動機、負面情緒、抑郁和焦慮共?。∕athersul et al.， 2008; Stewart， Towers， et al.， 2011; Thibodeau et al.， 2006）， 同時發現抑郁癥患者左額葉的活動水平降低， 右額葉活動水平增加（Davidson， 1992）。既往關于抑郁癥的研究發現α波存在明顯的前額葉激活偏側化， 由于α波強度的變化與皮層神經元的激活呈負相關（Cook et al.， 1998）， 主要表現為左額葉α波強度增加， 右額葉α波強度減少（Segrave et al.， 2011）。因此FAA表示左側額葉和右側額葉α波（8～13 Hz）活動強度的差異（劉雷， 周仁來， 2015; 張晶， 周仁來， 2010）。從神經反饋的角度可以通過訓練患者減少左額葉α活動， 增加右額葉α活動， 或調節這種偏側化的強度以重新平衡激活水平， 使其有利于大腦左額葉， 從而增加抑郁癥的積極情緒。

基于FAA理論， 研究者們也開展了一系列將FAA作為抑郁癥神經反饋靶點的研究， 這些研究主要通過神經反饋訓練上調FAA活動從而干預抑郁癥積極情緒障礙。Baehr等人（1997）提出了前額葉α偏側化評分（A1）來表示FAA， 開發了前額葉α偏側化神經反饋方案（Alpha-asymmetry neurofeedback， ALAY）。定義FAA為右側額葉電極點記錄的α波強度的自然對數值和左側額葉電極點記錄的 alpha 波強度的自然對數值的差值， 即FAA表示為ln （P （右側α）） – ln （P （左側α））， 其中P表示右側和左側對應前額葉EEG通道的α頻段腦電功率， 目前以FAA作為抑郁癥神經反饋靶點的研究都以Cz為參考電極， 以F4和F3通道的α頻段腦電功率作為神經反饋的指標（如表1所示）。A1的計算公式為A1 = ln F4 – ln F3。差值為正的FAA表明左側前額葉區域的激活相對更強， 前額葉左側化程度更高?；贐aehr等人的工作， 研究者們也參考該方案開展了抑郁癥治療的研究（具體如表1所示）。然而， 腦電圖神經反饋（Electroencephalogram neurofeedback， EEG-nf）中聚焦于FAA的研究結果出現了不一致的情況（Cheon et al.， 2016; Hammond， 2008; Peeters et al.， 2014）。Hammond剛開始使用ALAY方案治療一名嚴重抑郁癥患者， 該患者的A1評分難以提高， 同時這位病人感到緊張、焦慮， 并反復思考訓練目標失敗的問題。Peeters等人發現雖然FAA沒有顯著變化， 但患者的臨床情況有所改善。Cheon等人經過8周的ALAY治療后， A1評分并沒有增加。因此， 關于EEG-nf結果的有效性， 已經出現了激烈的討論。一些研究者聲稱EEG-nf的治療靶點太寬泛， 因此不可能將其從安慰劑效應中分離出來（Thibault et al.， 2017; Thibault & Raz， 2016）， 治療抑郁癥的EEG-nf方案增強了認知功能（Escolano et al.， 2014）， 但未能對情緒和情緒特征產生任何影響（Arns et al.， 2017）。目前FAA對抑郁、情緒及其認知調節的作用還缺乏穩健的數據（Batail et al.， 2019）。因此未來有必要繼續探索FAA作為抑郁癥增強積極情緒的神經反饋靶點的臨床效果， 從而來為EEG-nf對抑郁癥積極情緒干預的作用提供有力的證據支持。

3.2? 功能磁共振成像神經反饋的靶點腦區

功能磁共振成像神經反饋（functional Magnetic Resonance Imaging neurofeedback， fMRI-nf）具有更高的定位精度和更直接探索情緒相關大腦深部結構的優勢（Linden， 2014）。因此fMRI-nf能夠直接定位于積極情緒相關的腦區， 從而更精準地干預抑郁癥的積極情緒障礙。功能磁共振成像神經反饋目標靶點的選擇主要分為兩種：基于單個腦區的靶點（如圖2所示）和基于腦環路的靶點（Taschereau-Dumouchel et al.， 2022）?；趩蝹€腦區靶點的神經反饋指標主要是靶點腦區的血氧水平依賴（blood oxygenation level-dependent， BOLD）信號。

3.2.1? 杏仁核

杏仁核（Amygdala， Amy）是人類大腦中情緒加工腦環路的關鍵區域（Frank et al.， 2014）。杏仁核在促進對情緒刺激的注意和感知方面起著關鍵作用， 這些證據來自對杏仁核受損患者的研究。這些患者無法表現出對情緒刺激的正常注意（Anderson & Phelps， 2001）。此外， 杏仁核也參與采用認知控制的情緒調節。例如有研究發現， 這種對情緒場景的重新評估也會導致杏仁核激活的減少（Ochsner et al.， 2002）。同時， 杏仁核作為情緒加工的核心區域與其他參與情緒處理的腦區存在緊密聯系。例如杏仁核與控制情感記憶和情緒調節的區域有神經解剖學上的聯系， 包括海馬體、前扣帶回和眶額葉皮質（orbitofrontal cortex， OFC） （Sah et al.， 2003）， 并且在涉及情緒調節的任務中與這些區域有相互的功能連接（Banks et al.， 2007）。

除了在情緒加工中發揮的關鍵作用， 杏仁核在重度抑郁癥患者神經生物學機制中也具有核心作用。健康對照組杏仁核BOLD信號活動在積極和消極的情緒刺激下都會增加（Sergerie et al.， 2008）， 而重度抑郁癥患者杏仁核對積極刺激的反應減弱， 對消極刺激的反應增強（Suslow et al.， 2010）， 此外， 更嚴重的抑郁癥狀與杏仁核對積極刺激的反應減弱有關（Suslow et al.， 2010）， 在成功的抗抑郁藥物治療后（Victor et al.， 2010）， 這種反應增強。同時， 重度抑郁癥患者的情緒處理偏差在記憶中表現明顯， 包括對積極情緒的自傳體記憶的回憶缺陷（Young et al.， 2016）。杏仁核對積極刺激的反應性較低， 可能表明在編碼積極效價刺激時參與動機較低或者對積極刺激的注意偏差（Joormann & Vanderlind， 2014）， 這表明神經認知技術增加積極干預可能在重度抑郁癥的臨床管理中具有治療潛力。因此， 從神經反饋的角度來看， 增加杏仁核對積極刺激的活性為目標的訓練可能通過讓這種情緒加工偏差正?；l揮治療作用， 進而增加積極情緒。但由于杏仁核的偏側化理論表明左右杏仁核在時間動力學方面存在功能分離：右側杏仁核參與快速和自動檢測情緒刺激， 而左側杏仁核參與更詳細和復雜的情緒刺激評估（Baas et al.， 2004; Sergerie et al.， 2008）， 此外， 有研究表明當抑郁癥患者對積極的刺激做出反應時， 左側杏仁核的血流動力學活動更為突出（Victor et al.， 2010）。故選擇左側杏仁核作為神經反饋靶點更加清晰地體現出積極情緒加工的大腦活動。從表1可以看出， 大部分rt-fMRI的研究將左側杏仁核作為神經反饋靶點， 通過上調杏仁核的活動增加積極情緒， 從而改善抑郁癥積極情緒障礙。Young等人（2018）開展的針對重度抑郁癥患者rtfMRI-nf以左側杏仁核為神經反饋靶點。結果表明杏仁核活動的上調與臨床癥狀改善程度之間存在顯著關系， 同時也改善了情緒加工偏差。更重要的是在沒有神經反饋的階段， 抑郁癥患者仍然可以持續地上調杏仁核的活動， 促進臨床癥狀改善， 該結果表明在脫離了標準實驗室的真實社會環境中患者也能成功地調控特定的腦區來改善積極情緒障礙。神經反饋將杏仁核作為神經反饋積極情緒調節靶點的訓練的各種研究結果是令人鼓舞的， 并表明這種方法在緩解重度抑郁癥積極情緒缺陷方面的臨床應用價值。

3.2.2? 海馬體

海馬體（hippocampus）參與情緒加工和對積極刺激的反應包括積極情緒記憶（Santangelo et al.， 2018）。海馬體位于內側顳葉， 與負責情緒記憶回憶和情緒調節的杏仁核相連（Schumacher et al.， 2018）?？紤]到海馬體在積極情緒加工中的作用， 研究者評估了將海馬體作為神經反饋訓練靶點的有效性（Zhu et al.， 2019）。該研究讓健康被試通過積極自傳體記憶調動積極情緒的同時上調海馬體的活動， 結果表明真實神經反饋組被試的海馬體活動明顯高于假神經反饋對照組。但該研究僅僅評估了神經反饋前后對比的實驗效應， 并沒有評估不同神經反饋訓練階段被試的表現及去除神經反饋信號的學習遷移（transfer）階段， 無法評估被試在訓練中的學習情況。因此未來需要進一步完善實驗設計及分析方法， 在此基礎上評估海馬體作為抑郁癥積極情緒干預有效靶點的可行性。

3.2.3? 前額葉皮層

前額葉皮層（prefrontal cortex， PFC）在認知和情緒加工中發揮重要作用。腹外側前額葉皮層（ventrolateral prefrontal cortex， vlPFC）是神經反饋情緒調節訓練的合適目標靶點， 左側vlPFC在認知重評方面比右側vlPFC更有優勢（Keller et al.， 2021）。背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， dlPFC）參與使用認知策略進行情緒調節（Ochsner & Gross， 2005）。研究表明， 與健康對照組相比， 抑郁癥患者dlPFC的活性和代謝降低（Opel et al.， 2017）， 有研究通過呈現積極情緒圖片識別出不同抑郁癥患者激活的不同情緒相關腦區作為個體化神經反饋的訓練靶點， 結果表明積極情緒相關的大腦區域的活動上調（Linden et al.， 2012）， 例如dlPFC、vlPFC、OFC、腦島和內側顳葉等區域。Linden等人（2012）雖已對抑郁病人以PFC為主的多個腦區進行干預并取得了積極效果， 但未評估認知狀況是否得到改善。此外， 在健康被試的神經反饋研究中， 試圖通過調控PFC腦區以減少消極情緒， 結果證明被試無法有效調控PFC的活動， 但與無神經反饋的對照組相比， 杏仁核的活動明顯降低（Sarkheil et al.， 2015）。將PFC作為神經反饋靶點的療效不明確可能是由于其廣泛地參與情緒加工過程以及與其他腦區域存在緊密的聯系。因此未來的研究可以考慮以前額葉為核心的情緒腦環路或腦網絡作為神經反饋靶點， 并且全面的評估對抑郁癥患者產生的情緒、認知等方面的改變。

3.2.4? 腦島

腦島（insula）是情緒產生和情感體驗的重要腦區， 但腦島情緒加工的偏側化使得我們在選擇神經反饋靶點時會有所不同。有元分析顯示積極的情緒刺激激活左側前葉， 而消極的情緒刺激激活雙側前島葉（Duerden et al.， 2013）。眾多研究表明抑郁病人在情緒任務中腦島激活異常。例如有元分析證明了抑郁癥患者在處理情緒性刺激時島葉皮層的激活程度高于健康受試者（Hamilton et al.， 2012）。另外有證據表明， 當觀看消極圖片時， 抑郁癥患者右側腦島和右側海馬體的活動減弱。相反， 與健康對照組相比， 抑郁患者觀看積極圖片會導致左腦島和右側前扣帶回的活動減少（Lee et al.， 2007）?？傊?， 以上結果表明如果要針對抑郁癥的積極情緒缺陷， 可能選擇左前島葉比較合適。目前以腦島為神經反饋靶點的神經反饋積極情緒訓練只有健康被試的研究（Lawrence et al.， 2014）。該研究指導被試通過正念想象放松來上調右側前島葉的活動， 被試能夠成功上調該腦區的活動， 但沒有發現積極情緒的增加。該結果可能的原因是腦島的偏側化導致了對積極和消極情緒加工的不同。因此， 未來的研究應該將腦島不同子區域作為神經反饋靶點， 從而來對照不同子區域對抑郁癥積極情緒干預的作用。

3.2.5? 前扣帶回皮層

前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex， ACC）在情感狀態的產生中起核心作用（Critchley， 2005）。其中亞屬前扣帶回皮層（subgenual cingulate cortex， sgACC）作為情緒處理和情緒障礙發病機制的關鍵大腦區域， sgACC已被證明在抑郁癥的默認模式網絡功能中過度激活（Greicius et al.， 2007）。有研究者在初步定位了每個健康受試者誘導積極情緒后sgACC的激活區域， 選擇每個被試個體化激活sgACC區域作為神經反饋靶點， 讓被試下調sgACC的活動， 與來自無關腦區的假神經反饋組相比， 真神經反饋組sgACC激活顯著減少（Hamilton et al.， 2011）。但該研究樣本量較少， 真神經反饋組只有8人， 也沒有評估被試積極情緒的改善情況。因此未來需要進一步在擴大樣本量的基礎上繼續探索腦島作為抑郁癥積極情緒障礙干預的有效性。

3.2.6? 伏隔核

多巴胺能獎賞區域在抑郁癥快感缺失和積極情緒缺陷中具有重要意義。伏隔核（nucleus accumbens， NAcc）是獎賞動機的重要腦區（Martz et al.， 2016）。NAcc接收來自中腦腹側被蓋區的大量多巴胺神經元的信號傳導， 對獎賞刺激的快樂體驗和動機尋求有重要作用（Salamone et al.， 2016）。在健康受試者中第一次嘗試訓練上調NAcc的活動取得了積極的結果， 隨著NAcc活動的增加， 積極情緒得到改善（Greer et al.， 2014）。但該研究未設置對照組， 僅在健康被試中初步探索， 未來可以在進一步考慮優化實驗設計的基礎上將其應用于抑郁癥及其他情緒、動機障礙人群。

總之， 以上研究證明被試可以自主調控來自不同腦區的BOLD信號， 學習控制這些信號導致行為改變和臨床癥狀改善。目前基于功能磁共振成像神經反饋的單個靶點腦區包括杏仁核、前額葉皮層、腦島、前扣帶回皮層及伏隔核， 由于杏仁核在抑郁癥情緒加工的核心作用使得其成為干預抑郁癥患者積極情緒障礙的“明星腦區”。由于各個研究設計的異質性問題沒有定量的證據證明各個靶點的有效性， 但基于不同神經反饋研究設計的質量， 定性評估的證據表明在高質量神經反饋研究中以杏仁核為神經反饋靶點的有效性得到了支持（Barreiros et al.， 2019）， 而其他腦區作為神經反饋有效靶點的證據尚不明確， 未來需在進一步規范神經反饋實驗設計的基礎上探究各個腦區作為神經反饋靶點的有效性問題。

3.3? 杏仁核與其他情緒加工腦區連接的腦環路靶點

近年來， 研究者們意識到抑郁癥不僅僅是單一腦區域的異常導致的， 更是一種“腦網絡功能失調或結構紊亂”導致的疾?。↙uo et al.， 2021）?；谇榫w腦網絡的連接可以成為神經反饋訓練的潛在目標。目前的神經反饋研究方法從單個腦區的訓練轉變到基于多個腦區連接的神經反饋訓練， 未來需要進一步探究腦網絡的神經反饋訓練。本部分將主要基于杏仁核和其他情緒加工相關腦區連接的神經反饋研究展開論述（如圖3所示）。目前抑郁癥積極情緒干預中基于連接的神經反饋指標包括腦區間的靜息態功能連接和有效連接。

3.3.1? 左側杏仁核與左側前扣帶皮層喙部環路

前扣帶皮層喙部（rostral anterior cingulate cortex， rACC）是情緒調節和杏仁核活動調節的關鍵結點， 左側rACC與左側杏仁核腦環路是抑郁癥患者積極情緒障礙神經反饋訓練的一個有希望的靶點， 該環路神經反饋信號的產生機制為左側rACC與左側杏仁核的靜息態功能連接。有研究發現健康被試在rtfMRI-nf訓練中左側杏仁核活動的上調伴隨著左側杏仁核與左側rACC在內的6個前額葉皮層區域之間靜息態功能連接的顯著增強（Zotev et al.， 2011）。這些腦區包括rACC， 雙側背內側前額葉皮層（bilateral dorsomedial prefrontal cortex ）， 雙側額上皮層腦回（bilateral superior frontal gyrus ）和右內側額極皮層（right medial frontopolar cortex）。針對該腦網絡的有效連接分析表明， 在rtfMRI-nf訓練中左側rACC在調節左側杏仁與其他前額葉皮層區域的活動中發揮重要作用（Zotev et al.， 2013）。在重度抑郁癥患者中， 左側杏仁核和左側rACC之間的靜息態功能連接與抑郁嚴重程度呈負相關（Yuan et al.， 2014）。在成功上調了左側杏仁核活動后， 抑郁癥患者左側杏仁核和左側rACC功能連接增強（Yuan et al.， 2014）。Zotev等人（2020）首次通過同步實時的功能磁共振和腦電神經反饋方案（real-time fMRI and EEG neurofeedback， rtfMRI-EEG-nf）證明了杏仁核和rACC環路作為神經反饋靶點的可行性。重度抑郁癥患者通過增加左側杏仁核和左側rACC功能連接的神經反饋訓練使得其積極情緒和抑郁癥狀的改善， 同時發現該環路功能連接的增強與重度抑郁癥患者對獎賞的反應呈正相關。意味著這兩個區域之間更強的相互作用應該有利于重度抑郁癥患者。因此選擇左側杏仁核和左側rACC環路可以成為重度抑郁癥患者積極情緒調節的一個神經反饋靶點。

3.3.2? 杏仁核?海馬復合體環路

杏仁核?海馬復合體（amygdala-hippocampus， AMY-HIPP）在情緒記憶加工中發揮重要作用（J. Zheng et al.， 2017）。AMY-HIPP與腹側和內側前額葉皮層、后扣帶皮層和楔前葉相互連接， 以實現情緒調節、自我處理和情感自傳體記憶（Belzung et?al.， 2015; Doré et al.， 2018）。例如， 在自傳體記憶回憶期間， 隨著積極情緒增加， 杏仁核?海馬中線皮層結構的功能連接增強（Nawa & Ando， 2019）。研究表明在涉及情緒性自我加工時抑郁癥患者的杏仁核和海馬體活動異常（L. J. Zheng et al.， 2017）。與健康對照組相比， 抑郁癥患者在識別快樂的自我面孔和識別快樂的他人面孔相比， 杏仁核和海馬體激活水平表現得更低（Quevedo et al.， 2018）。以上證據表明積極自我相關信息編碼和情緒加工的腦環路可能是神經反饋訓練的目標靶點。例如近期有一項研究是通過上調AMY-HIPP的血流動力學活動來改善抑郁癥狀同時改善了積極情緒（Ahrweiler et al.， 2022）。AMY-HIPP環路可能是抑郁癥積極情緒障礙神經反饋的另外一個目標靶點。

3.3.3? 雙側杏仁核與背內側前額葉皮層環路

前額葉皮層與邊緣系統廣泛地參與大腦的情緒調節過程。根據情緒調節模型， 成功的調節是通過起源于前額葉皮層自上而下的認知控制對邊緣系統自下而上的情緒反應進行調節而實現的（Ochsner et al.， 2009; Ochsner et al.， 2012）。這一概念在調節積極情緒的過程中也得到了證實（Koush et al.， 2017; Koush et al.， 2019）。有研究在健康被試中嘗試使用多個腦區有效連接的神經反饋信號進行訓練， 并將其應用于積極情緒調節（Koush et al.， 2017）， 目標靶點為背內側前額葉皮層（dorsomedial prefrontal cortex， dmPFC）到雙側杏仁核的自上而下的有效連接， 結果表明被試成功地增加了dmPFC和雙側杏仁核自上而下的有效連接， 同時自我報告積極情緒增加。此外， 有研究證明積極社會情緒的上調與前額葉皮層對雙側杏仁核的直接調節有關（Koush et al.， 2019）。因此前額葉皮層和雙側杏仁核環路可能是抑郁癥積極情緒障礙干預的一個神經反饋有效靶點， 未來有望進一步驗證。

綜上所述， 選擇腦環路及情緒腦網絡作為神經反饋的靶點對抑郁癥治療具有更強大的應用價值。如前所述單個腦區作為靶點的神經反饋訓練引起了多個腦區的活動改變， 表明最好的神經反饋信號可能不是取決于單個腦區活動的改變， 而是取決于腦區活動在大規模腦網絡中的協調程度（Scheinost et al.， 2020）。腦連接組學的研究強調了抑郁癥中大規模功能和結構腦網絡的拓撲組織中斷（Gong & He， 2015）， 因此在臨床療效方面， 抑郁癥患者多個大腦區域連接的反饋信號可能比單一腦區調節方法更強大（Fede et al.， 2020）。近期發表于Science的一篇文章也強調了大腦各區域的連接在行為和認知中的重要作用（de Schotten & Forkel.， 2022）。以杏仁核為核心的多個腦環路為基于腦區間連接的神經反饋干預積累了證據， 初步證明了以腦環路為神經反饋靶點的有效性。根據腦連接組學的最新進展未來需要開展以情緒腦網絡為神經反饋靶點的研究， 利用腦網絡連接的研究方法來提供有效的神經反饋信號。

4? 神經反饋訓練方案

目前神經反饋訓練方案沒有統一標準的步驟， 該部分本文將總結和歸納現有的神經反饋研究的實驗設計內容， 包括指導策略、神經反饋訓練時間、神經反饋信號的呈現方式及神經反饋訓練流程。

如表1所示， 不同研究實驗者提供的指導策略也是不一致的。大部分研究都讓被試使用積極自傳體回憶的策略， 有些研究指導被試使用積極心理意象的策略， 少數研究告訴被試可以使用自己擅長的任何策略， 不做特定要求， 一些研究指導被試做放松訓練。目前并沒有證據證明哪一種指導策略更加有利于被試成功調節大腦活動， 但鑒于抑郁癥患者更加傾向于主動關注和回憶消極情景及產生負性思維， 因此可能對其特定的指導策略有利于神經反饋訓練任務的完成。

成功的神經反饋訓練通常需要一定的訓練時間， 包括訓練時長和訓練次數。如表1所示， EEG-nf的訓練次數較多， 訓練時長為每次一小時左右。fMRI-nf的訓練次數較少。有研究者建議fMRI-nf最佳訓練次數為1～5次， EEG-nf為30次（Thibault et al.， 2016）。因此在未來開展相關研究時要考慮到神經反饋訓練時間可能對實驗效應的影響。

神經反饋信號呈現方式空間上可以分為視覺、聽覺、觸覺等形式， 時間上分為連續或間斷的形式。連續神經反饋是指反饋貫穿整個任務（或各自的實驗條件）， 并在每個重復時間后更新信號（Linhartová et al.， 2019）， 例如一個類似溫度計的進度條每次隨著神經反饋信號的改變而更新高度。從表1中可以看出， 大部分研究的反饋是以連續的視覺形式呈現; 間歇性神經反饋在每次試驗或時間間隔結束后以單個結果形式呈現， 例如在每個試次結束后以視覺呈現（Hamilton et al.， 2016）。怎樣的呈現方式更有利于訓練的效果目前尚無定論， 但考慮到被試認知資源的分配， 如果更復雜的呈現方式會讓被試不得不將注意資源分配在關注反饋信號上， 可能會阻礙主要的調控大腦活動的任務。

整個神經反饋流程包括練習階段、休息階段、正式訓練階段、分心干擾階段、學習遷移（transfer）階段。練習階段包括告知被試如何調動積極情緒的方法以及如何調控神經反饋的信號; 休息階段的設置是為了提供一個和神經反饋訓練后比較的基線對照; 正式訓練階段會有神經反饋的信號呈現給被試， 通過讓被試利用各種心理策略（積極自傳體記憶或積極心理意象等）調動積極情緒同時上調相關腦區的活動; 在分心干擾階段實驗者會讓被試完成數數或連續減某個數的任務， 目的是排除上個階段被試心理活動對下個學習遷移（transfer）階段的干擾; 在學習遷移（transfer）階段主要是在不提供神經反饋信號的情況下， 讓被試自主通過調動積極情緒來上調相應腦活動。學習遷移（transfer）階段主要是為了探究在去除神經反饋信號的條件下被試自主學習到神經反饋訓練的能力， 因此設置學習遷移（transfer）階段具有重要的生態效度， 能夠評估被試離開了標準的實驗室環境也能自主調控大腦活動從而改善情緒的學習能力。

總之， 不同神經反饋研究具有不同的具體策略或任務， 要基于研究的目的和主題選擇合適的神經反饋訓練方案。應用于精神疾病人群的神經反饋方案更加應該考慮到人群的特殊性， 包括研究設計的有效性、可行性以及便攜性和可推廣性。需要注意的是， 目前的神經反饋訓練方案未考慮被試的個體差異。未來需要針對被試的個體差異設計更加個性化的神經反饋方案。

5? 神經反饋增強積極情緒的實驗設計評價及影響因素

實驗設計是整個神經反饋方案得以實施的核心， 鑒于目前的神經反饋研究中實驗設計具體方案存在較大差異， 本部分將結合表1中列舉的神經反饋研究總結并探討現有研究的有效性。

首先， 神經反饋的有效性通過實驗設計中設置有效的對照組以及盲法原則的實施來評價， 此外還要考慮干預的長期有效性。從表1可知早期的神經反饋研究缺乏對照組和未考慮盲法原則。近年來的神經反饋考慮設置了對照組并實施單盲甚至雙盲。但對照組設置存在很大差異。例如研究只有健康對照組（Ahrweiler et al.， 2022）， 有對照組接受了相同情緒調節策略的訓練， 但沒有神經反饋訓練（Linden et al.， 2012）， 有研究比較全面地設計了健康對照和假神經反饋的對照（Yuan et?al.， 2014）。同時盲法原則的實施也不一致。例如在表中列出的17項研究中， 只有6項研究是雙盲設計（Compère， Siegle， Lazzaro et al.， 2023; Compère， Siegle， Riley et al.， 2023; Nazarian， 2005; Young et al.， 2014; Young et al.， 2017; Yuan et al.， 2014）， 其他研究都是單盲甚至沒有考慮“致盲”。隨訪在實驗設計中能夠評估實驗干預的長期有效性， 有利于臨床應用。從表中可以看出， 大部分研究都沒有隨訪， 無法評估神經反饋給抑郁癥患者帶來的癥狀改善的長期性以及成功調節的腦區活動的持久改變， 盡管少量研究證明了隨訪的積極結果， 然而還需要更多的研究以及更長的隨訪時間來評估神經反饋帶來的長期效果。因此未來的研究有必要標準化對照組的設置以及盲法、隨訪的設計從而更有效地評估神經反饋的效果。

其次， 神經反饋的實驗效應大小受很多實驗設計因素的影響， 包括樣本量和效應量大小等。據研究統計， 心理學及認知神經科學領域樣本量及效應量小的問題一直存在， 導致了實驗的可復制性低（Szucs & Ioannidis， 2017）。由表1可知大部分研究的樣本量都較小， 部分還有中途退出的情況， 最后納入數據分析的被試量更少。例如有一項研究的脫落率達到63% （Nazarian， 2005）， 需謹慎解釋神經反饋真實的實驗效應。此外， 效應量也是評估實驗效應大小的重要因素， 表中只有5項研究報告了實驗的效應量。

最后， 神經反饋研究中被試的個體差異使得神經反饋干預的療效存在較高的變異度。包括抑郁癥患者的疾病嚴重程度、服藥情況以及調節神經反饋信號的能力。服藥情況成為影響神經反饋效果變異度高的一個因素。從表1可以看出， 有7項研究的患者是選擇未服藥的作為被試， 而其他研究則沒有考慮服藥對實驗的影響。此外， 部分研究未區分疾病嚴重程度， 從輕度到中重度的抑郁癥患者均納入研究。有一項研究大部分患者漢密爾頓抑郁癥評定量表 （Hamilton Depression Rating Scale， HDRS）平均分數為12分， 低于治療試驗的常規臨界值（Choi et al.， 2011）。由于不同嚴重程度抑郁癥患者的情緒障礙表現也不同， 神經反饋治療效果與疾病嚴重程度的交互效應尚不清楚。此外， 大部分研究缺乏對被試調節能力成功與否的報告。從表中可以看出， 只有一項研究（Wang et al.， 2016）報告了被試的調節能力。盡管利用神經反饋技術增強抑郁癥積極情緒的干預效果取得了顯著的進展， 但并不是每個接受神經反饋的患者都能成功調節他們的大腦活動信號。這些參與者通常被稱為無反應者、無表現者或無調節者， 占30% ～ 50% （Alkoby et al.， 2018）， 因此量化神經反饋的有效性難度較高。所以在研究中報告出這部分無反應者對于評估實驗結果是有重要意義的。

結合表1的效果評價部分， 抑郁癥患者能夠成功地上調目標腦區的大腦活動， 抑郁癥狀改善并促進了積極情緒的恢復， 有報告效應量的研究也表明了神經反饋實驗效應的積極結果， 初步證明了神經反饋干預的可行性。但目前神經反饋在抑郁癥積極情緒干預的研究存在樣本量小、缺乏有效對照、未考慮盲法原則、缺乏隨訪以及被試的個體差異等問題， 對于存在以上問題的神經反饋研究（大部分腦電的神經反饋）， 其訓練效果還需在完善實驗設計的基礎上進一步驗證。結合以上可能影響神經反饋實驗設計的因素， 一個良好的適用于臨床患者的神經反饋實驗設計建議要在考慮被試個體差異的基礎上， 控制可能的混淆變量包括患者的疾病嚴重程度、服用藥物情況， 采用雙盲、假神經反饋對照的方法， 招募足夠數量的被試， 必要時開展多中心研究， 同時報告能夠成功調控神經反饋信號和調控失敗的患者， 通過隨訪追蹤神經反饋訓練對患者長期的改善效果。神經反饋實驗設計的優化有利于神經反饋研究向臨床應用轉化的進一步推進。

6? 總結與展望

本文對神經反饋增加抑郁癥積極情緒的實驗設計和神經反饋實驗設計的影響因素做了回顧和總結， 定性評估了現有研究的有效性， 對未來開展抑郁癥積極情緒干預的實驗研究提出建議。此外， 基于前人的研究及理論從獎賞加工的角度探索性地提出神經反饋增強積極情緒的潛在靶點以及未來可能的研究方向， 旨在為進一步開展抑郁癥神經反饋增強積極情緒的研究提供思路。

fNIRS結合神經反饋將成為未來增強抑郁癥積極情緒的有效臨床應用工具。如前文所述， 研究者們已經對EEG-nf和rtfMRI-nf開展了大量的研究工作， 該工作使我們更加清晰地了解神經反饋輔助抑郁癥積極情緒干預的神經機制， 同時也為開展臨床轉化研究奠定了實踐基礎。然而考慮到神經反饋輔助抑郁癥積極情緒干預的生態效度和臨床轉化應用， fMRI的高成本、非便攜使得其難以在實際臨床干預中推廣應用， EEG的低空間分辨率和運動偽跡對EEG信號的影響限制了其發展。相比之下， 具有較高空間分辨率和時間分辨率、低成本、便攜及對運動偽跡不敏感的fNIRS在實踐性及實用性方面更加適合神經精神疾病人群。有研究結果證明健康被試在fNIRS的神經反饋訓練中成功地上調了OFC的活動（Li et al.， 2019）。目前fNIRS的神經反饋尚未應用于抑郁癥積極情緒干預中。未來結合EEG-nf和rtfMRI-nf的基礎研究以及fNIRS的神經反饋的臨床應用研究將會為抑郁癥治療開拓新的方向。

誘發積極情緒的范式以及神經反饋方案設計要結合抑郁癥獎賞加工和積極情緒記憶可能是治療抑郁癥快感缺失和促進積極情緒恢復的核心方向。獎賞加工異常被認為是抑郁癥的一種潛在內表型（Hasler et al.， 2004）?？旄腥笔г谡J知上表現為獎賞加工異常（Husain & Roiser， 2018）。RDoC也根據獎賞加工將正性效價系統劃分為獎賞反應（reward responsiveness）、獎賞學習（reward learning）、獎賞評估（reward valuation）三大部分（Cuthbert & Insel， 2013; Sanislow et al.， 2019）。依據強化學習理論， 獎賞編碼和獎賞學習是獎賞加工的兩個核心環節， 是價值評估、獎賞期待、行為執行等其他成分的基礎。二者都與積極記憶密切相關。獎賞線索編碼涉及對獎賞線索的編碼存儲和提取， 即對獎賞線索的認知加工。獎賞記憶經驗會直接影響個體對獎賞的期待（Sosa & Giocomo， 2021）， 從而影響情緒反應。由于抑郁癥患者以消極記憶偏差和缺乏積極記憶為特征（Everaert et al.， 2022）， 所以積極情緒記憶和獎賞加工是抑郁癥積極情緒干預的一個重要機制。因此如果被試存在獎賞加工異常， 則可能會導致在整個神經反饋中不能有效地學習自我調控大腦活動。所以要充分考慮到獎賞加工異常對整個實驗過程的影響， 通過增加積極情緒記憶提高對獎賞刺激的編碼和獎賞學習， 從而增加獎賞動機和增強積極情緒。研究表明回憶愉快的記憶似乎不足以修復抑郁癥患者的積極情緒， 需同時激活與情緒編碼有關的大腦區域可能至關重要（Dillon & Pizzagalli， 2018）。所以積極情緒記憶和神經反饋的結合有望成為治療抑郁癥快感缺失和恢復積極情緒的有效手段。未來應該進一步證明該假設同時研究神經反饋對獎賞加工異常的患者積極情緒干預的效果。

鑒于獎賞加工與積極情緒緊密相關， 神經反饋靶點的選擇在標準化的基礎上需要開發基于獎賞環路的潛在有效靶點。fMRI等神經影像學研究表明社會情緒加工涉及vlPFC、內側前額葉（medial Prefrontal Cortex， mPFC）、NAcc等腦區。vlPFC是社會情緒管理的重要腦區（Morawetz et?al.， 2016）。mPFC是自我相關信息處理的關鍵節點（Roy et al.， 2012）。在加工社交信息時， mPFC會被激活（Kumar et al.， 2019）。NAcc參與獎賞等積極信息的加工（Sherman et al.， 2016）。社會性獎賞行為可以促使NAcc釋放更多的多巴胺（Hu et al.， 2021）。Liu等人通過動物實驗發現， mPFC-NAcc環路與親密行為緊密相關（Amadei et al.， 2017）。此外， 青少年抑郁癥在處理自我相關的社會線索時表現出mPFC的活動減弱（Silk et al.， 2017）。在加工積極的社會線索時， NAcc活動減少（Brush et al.， 2021）， mPFC和NAcc的功能連接越強抑郁癥狀越弱（Tashjian & Galván， 2018）。因此， 基于以上研究， vlPFC-mPFC-NAcc環路可以成為增強抑郁癥積極情緒的一個神經反饋潛在靶點（如圖3所示）。

未來訓練情緒腦網絡的神經反饋將會成為抑郁癥中促進積極情緒恢復的一個重點方向。多模態神經反饋的出現使多變量模式的腦網絡指標可以成為神經反饋的訓練指標。如前文所述， 目前在抑郁癥積極情緒干預的神經反饋研究中神經反饋的指標包括單一成分的腦電指標（例如α頻段）、單個腦區活動的BOLD信號、兩個腦區連接的指標（磁共振成像的靜息態功能連接和有效連接）。傳統的腦電神經反饋主要提取單一且固定頻率的腦電成分進行反饋訓練（例如α頻段）， 而且這些患者在這些腦電指標上存在較大的個體差異。抑郁癥積極情緒缺乏涉及多個腦電指標同時存在腦網絡活動異常。因此多變量模式分析法 （Multivariate Pattern Analysis， MVPA）可以將特定心理狀態下的多個腦活動時空特征信號融合形成多變量的模式（Ritchie et al.， 2019）。目前已經有結合 MVPA 的EEG-nf研究發現， 新式的EEG-nf訓練可有效治療冰毒、尼古丁等物質成癮（Bu et al.， 2019）， 因此未來可以探究以MVPA 為神經反饋指標在抑郁癥積極情緒障礙中的應用， 促進腦網絡訓練的神經反饋的發展。

結合機器學習開發個性化神經反饋方案可以解決由于個體差異導致的治療效果的異質性。近年來機器學習技術有助于神經反饋的個性化。機器學習（Bandit算法）已被用于幫助被試在腦機交互訓練中選擇最適合被試能力的任務（Fruitet et al.， 2013）。因此在神經反饋任務中， 如果被試不能調節要求的EEG模式或fMRI模式， 可以通過自適應的方式依據被試在神經反饋訓練中的學習速度和能力實時地調整模式。通過未來對能夠成功調節者和調節失敗者之間的個體差異的研究可以為不同的抑郁癥患者提供個性化的神經反饋方案帶來證據。最近有研究表明， 多巴胺能中腦的神經反饋控制依賴于認知控制網絡， 并且通過強化學習信號索引即將到來的反饋的可預測性有助于成功的神經反饋訓練（Hellrung et al.， 2022）。該研究為了解被試神經反饋的調節能力的個體差異提供了一個證據， 因此未來的研究需要進一步探索能成功自我調節者和不能成功自我調節者的個體差異及神經機制， 不能成功調節者可能與獎賞加工異常相關， 需要未來的研究進一步明確該假設。

鑒于目前神經反饋領域實驗設計較大的異質性， 需要優化神經反饋的操作范式， 建議實驗設計中考慮被試的個體差異、隨訪時間、神經反饋訓練次數及時間。建議在未來的研究中要評估并報告有反應者和無反應者的數量， 從而更好的評估神經反饋的效果。同時結合2020年提出的關于臨床和認知行為神經反饋研究報告和實驗設計的共識（Ros et al.， 2020）中列舉的檢查清單來優化并評價自己的實驗方案， 以推動整個神經反饋領域的進一步發展。

7? 結論

由于神經反饋技術的無創性、調動患者的主動性以及能夠可視化并客觀定量地評價情緒改善情況， 并特異性地調控情緒相關的大腦活動從而增加抑郁癥患者的積極情緒。神經反饋有望成為一種安全、有效的抑郁癥積極情緒干預方法， 具有廣泛的應用前景。未來需要結合新的研究技術如機器學習等給患者提供個性化的神經反饋， 有效的解決個體差異帶來的問題。同時也應繼續探索不同的腦成像技術與神經反饋結合的生態學效度， 開發便攜式的神經反饋干預方案從而促進臨床轉化應用。將更高效、更具個性化、更精準調控靶點的神經反饋技術應用于各種精神疾病和心理問題及整個醫學領域的研究中。

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The application of neurofeedback for positive emotion enhancementin depression treatment

Abstract： Positive emotion plays an important role in the improvement of clinical symptoms and the recovery of social function in patients with depression. In recent years， the development of neurofeedback technology provides an effective approach to enhance the positive emotion of depression. The traditional treatments that target the positive affect are subjective， have a relatively limited impact and lack of objective outcome measures. In contrast， neurofeedback technology based on objective physiological and image indicators has important clinical application value in enhancing positive emotions in depression. Neurofeedback， as a non-invasive technology， uses various electrophysiological methods and neuroimaging technologies to obtain real-time measurements of brain activity and provide feedback signals to subjects， so that the subjects can learn self-control over the activity in a brain area related to emotions through certain strategies. Crucially， it can evaluate objectively and quantitatively the improvement of positive emotions as well as provide more targeted treatments. However， the existing studies have great heterogeneity in experimental paradigms， parameter settings and individual efficacy. In this review， training protocols， the influencing factors of the protocols of neurofeedback and target brain regions of neurofeedback training based on imaging biomarkers will be discussed and summarized， the importance of standardization of experimental design and result reporting will be emphasized， and the potential treatment targets based on reward circuits and optimization schemes of neurofeedback will be recommended. It is expected to provide an operable reference scheme for positive emotion recovery in clinical depression. It lays a foundation for the clinical translation and popularization of neurofeedback technology in the treatment of clinical symptoms and social function rehabilitation of depression in the future.

Keywords： positive affect， neurofeedback， depression， anhedonia， electroencephalography， functional magnetic resonance imaging