嬰幼兒視網膜母細胞瘤生存率預測列線圖模型的構建

苑悅悅,閆磐石

鄭州大學第一附屬醫院眼科 鄭州 450052

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤,占兒童惡性腫瘤的 2%～4%,嚴重危害患兒的生命及視功能[1-3]。我國每年新增RB患兒約1 100例,約占全球的12.2%[2,4]。在發病率較高的亞太地區,RB患兒的病死率約30%,在醫療條件相對落后的非洲國家,病死率可高達70%,然而發達國家RB患兒的生存率卻高達95%以上[5-7]。早期診斷及早期治療對于改善RB患兒的預后尤為重要。目前對于嬰幼兒RB預后的研究較少,既往臨床上對于RB預后的評估往往基于經驗性判斷,缺乏定量評估工具。本研究利用美國監測、流行病學和最終結果數據庫(SEER*Stat)資料,采用Cox回歸分析嬰幼兒RB生存預后的影響因素,構建預測生存率的列線圖,以鄭州大學第一附屬醫院嬰幼兒RB 111例為外部驗證集,對列線圖的預測效能進行分析,以期為RB患兒的預后評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例來源本研究已簽署SEER數據協議,被允許訪問SEER數據庫并獲取數據。SEER數據庫病例納入標準:診斷年份為2004至2019年;按第三版國際疾病分類標準診斷為RB(ICD-O-3:9510、9511、9512、9513);年齡為0～3歲。排除標準:種族不詳、T分期不詳、手術信息不詳、隨訪信息不全。共收集929例作為訓練集。收集鄭州大學第一附屬醫院2010年至2019年經病理學和(或)臨床影像學[參照《中國視網膜母細胞瘤診斷和治療指南(2019年)》[1]]確診的、年齡為0～3歲的111例RB患兒為外部驗證集,排除標準同前。本研究獲得該院倫理委員會審查并被批準免于獲得患者知情同意(倫理審批號2022-KY-1457)。

1.2 臨床資料的提取從SEER數據庫中提取的資料包括患兒的年齡,性別,病變眼數,種族,原發癌,腫瘤TNM分期,治療方式(保眼、眼摘、放療、化療),存活時間和生存狀況等。對于外部驗證集病例,通過病歷收集上述信息;確診后開始,第1年每2個月隨訪一次,第2年每3個月隨訪一次,第3～5年每6個月隨訪一次,之后每年隨訪一次,末次隨訪時間2021年12月31日,通過門診或電話的方式獲取隨訪信息,記錄患兒生存狀況及相關治療信息等。

1.3 列線圖模型的構建利用SEER數據庫中提取的數據,以因RB死亡為終點事件,采用Cox回歸分析篩選預后影響因素,并基于回歸結果構建預測RB患兒3、5和10 a生存率的列線圖。

1.4 統計學處理使用R4.2.2進行數據分析。采用一致性C指數和ROC曲線下面積(AUC)評估列線圖的區分度,采用校準曲線評估列線圖預測結果的校準度,采用決策曲線分析法(decision curve analysis,DCA)評估列線圖的臨床收益。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 訓練集和外部驗證集病例的基本資料兩個數據集病例的基本資料見表1。

2.2 列線圖模型的構建基于訓練集數據的Cox回歸分析結果見表2。結果顯示,腫瘤基底直徑、T分期、M分期及放化療是RB患兒生存預后的影響因素。利用Cox回歸分析結果構建預測嬰幼兒RB 3、5和10 a生存率的列線圖,見圖1。

圖1 預測嬰幼兒RB生存率的列線圖

表2 基于訓練集的Cox回歸分析結果

2.3 模型的驗證及評價在訓練集和外部驗證集中列線圖模型預測的C指數(95%CI)分別為0.948(0.923～0.973)、0.858(0.728～0.987)。ROC曲線見圖2,在訓練集中預測3、5和10 a 生存率的AUC(95%CI)為0.966(0.946～0.986)、0.960(0.930～0.990)、0.934(0.906～0.962),在外部驗證集中為0.825(0.769～0.881)、0.843(0.781～0.905)、0.868(0.796～0.940)。校準曲線與標準曲線重合程度較高,說明模型具有良好的校準度(圖3)。DCA曲線(圖4)顯示預測模型具有理想的臨床收益。

圖2 在訓練集(左)和外部驗證集(右)中列線圖預測的ROC曲線

圖3 在訓練集(上排)和外部驗證集(下排)中列線圖預測的校準曲線

上排從左至右依次為:在訓練集中預測3、5、10 a生存率的DCA曲線;下排從左至右依次為:在外部驗證集中預測3、5、10 a生存率的DCA曲線。

3 討論

列線圖能夠整合腫瘤患者各項預后指標,將預后指標簡化為單個事件概率的數值估算,并給出評分系統,廣泛應用于腫瘤學預后模型的構建[8]。本研究利用美國SEER數據庫資料構建了預測嬰幼兒RB生存率的列線圖模型,有助于臨床工作者對RB患兒預后的定量評估與個性化治療方案的確定。

本研究結果顯示,單雙眼發病對患兒生存的影響無統計學意義,這與Hussain[9]的研究報道不一致,推測可能與近年來介入化療的發展使得雙眼RB患兒生存改善有關。相關研究[10]顯示,保眼及眼球摘除患兒生存率無明顯差異,本研究結果與之一致。本研究結果顯示,腫瘤基底直徑是RB患兒預后的影響因素,腫瘤基底直徑超過15 mm的患兒預后差。有研究[11]表明腫瘤直徑大于15 mm與視神經侵犯及鞏膜外受累相關。還有研究[12]發現RB患兒的死亡與視神經受累程度有關。因此本研究認為,腫瘤直徑增加提示腫瘤蔓延至視神經的風險增加,視神經被侵犯的RB患兒常合并組織病理學高危因素(如腫瘤侵犯穿過篩板、腫瘤侵犯大范圍脈絡膜等[13]),進而導致死亡風險增加。本研究結果還顯示,高T分期、M分期是嬰幼兒RB生存預后的危險因素。相關研究[14]顯示隨著T分期的增加,腫瘤眼外延伸風險增大,轉移和死亡風險也增加。RB遠處轉移最常見的部位為中樞神經系統,其次為眼眶,而中樞神經系統轉移預后最差[15-17]。本研究發現放化療聯合治療的RB患兒預后較差,推測可能與化療藥物相關副作用以及可能誘發第二腫瘤的發生有關。

本研究在Cox回歸分析的基礎上,篩選出4個變量,成功構建了預測嬰幼兒RB 3、5和10 a生存率的列線圖。在訓練集中,列線圖預測生存率的C指數(95%CI)為0.948(0.923～0.973),預測3、5和10 a生存率的AUC均在0.900以上;在外部驗證集中,C指數(95%CI)為0.858(0.728～0.987),預測3、5和10 a生存率的AUC亦大于0.750。研究結果表明所建立的列線圖具有良好的區分度。校準曲線分析結果顯示實際生存率與列線圖預測的生存率具有較好的一致性,說明模型具有良好的校準度。DCA曲線分析結果顯示預測模型具有廣泛的適用性。

本研究仍具有一定的局限性。首先,由于回顧性分析的性質和信息完整性的問題,本研究會存在選擇偏差。其次,一些腫瘤預后指標,如腫瘤的病理類型、染色體分型等同樣是RB預后指標,但是這些指標在SEER數據庫中沒有收錄,無法進行分析。但是外部驗證結果顯示,我們利用SEER數據庫數據構建的預測嬰幼兒RB生存率的列線圖,具有良好的預測效能,可用于嬰幼兒RB的預后評估,為臨床個性化診療提供參考。