歐洲醫藥保健網分類系統在甲氨蝶呤個體化用藥相關問題的應用

藺婷婷 馬 靜 孫紹偉 董寧霞 魏傳梅 呂文文 滿玉清

濱州醫學院附屬醫院藥學部 山東 濱州 256603

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是一種抗葉酸代謝藥物,臨床上主要用于急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)等各種惡性腫瘤疾病的治療[1],但是靜脈持續輸注大劑量MTX可引起不可逆的不良反應,甚至導致死亡[2]。2019年中國臨床腫瘤學會編寫的《大劑量MTX-亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤指南》中指出,大劑量MTX(high-dose methotrexate,HD-MTX)的應用對治療ALL具有重要意義[3],但是ALL患者HD-MTX用藥后,隨著MTX劑量的增大所產生的相關嚴重器官毒性和劑量限制性不良事件是目前臨床應用的一大挑戰[4]。由此可見,MTX的藥物相關問題(drug-related problems,DRPs)的發生率相對較高。歐洲醫藥保健網(pharmaceutical care network Europe,PCNE)建立DRPs分類系統后逐漸更新,目前最新版本為V9.1,用于研究臨床上DRPs的性質、流行率和發生率,也可作為研究藥學監護成果過程中的一個指標[5]。既往研究者通過PCNE對醫院慢病患者進行用藥管理,大大提高藥學監護工作效率[6-7]。PCNE分類系統對治療藥物監測個體化藥學服務中的應用目前沒有見于報道。因此,本研究采用PCNE分類系統對應用MTX患者個體化用藥中的DRPs進行歸納總結,并對典型案例進行分析,在藥物基因組學以及藥物治療學應用于臨床的過程中減少DRPs的發生,提高臨床藥師的藥學服務水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2018—2022年在我院使用MTX后進行血藥濃度檢測、基因檢測的患者作為研究對象,臨床藥師進行干預登記記錄作為數據來源。通過醫院信息系統調取患者信息,收集患者資料,包括性別、年齡、診斷、血藥濃度及基因監測結果,發生和可能發生的DRPs。

1.2 DRPs的分析標準與方法 將確定的DRPs按照PCNE統計表的分類編碼對其內容進行記錄,構建登記表[8]。PCNE分類系統主要有5部分:①問題(包括潛在的問題);②原因(包括潛在問題的可能原因);③介入方案;④介入方案的接受;⑤DRP狀態。臨床藥師在分析DRPs時,通過PCNE分類系統依次對每一部分進行分析,并進行勾選,實現對DRPs的統計。臨床藥師在日常個體化藥學工作中,首先通過對患者血藥濃度和基因檢測結果分析并記錄,采用PCNE分類系統(9.1版)識別DRPs,然后通過查詢指南和文獻,與?？婆R床藥師討論等,向醫師和患者提供藥學服務建議。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入使用MTX患者117例,進行血藥濃度監測和基因檢測共738例次。其中男性患者69例(58.97%),女性患者48例(41.03%),患者年齡為2～75歲,平均年齡為(43.59±21.82)歲?；颊咴\斷主要涉及“ALL”“骨肉瘤”“軟組織肉瘤”“風濕性關節炎”。

2.2 DRPs的分類

2.2.1 DRPs問題分類 進行DRPs干預前,首先明確問題的分類。738例次個體化藥學檢測中,DRPs共計244條,按照PCNE系統進行分類匯總,排名靠前的問題是P2.1(可能)發生藥物不良事件(77.05%),包括基因檢測結果提示不良反應風險較高、血藥濃度結果高于目標值、聯合應用與MTX具有相互作用的藥物。P1.2治療效果不佳(11.07%)包括血藥濃度較低等。P3.3不確定的問題或抱怨需要進一步說明(6.97%),包括進行血藥濃度監測(therapeutic drug monitoring,TDM)送樣的時機以及采血時間不規范等。見表1?？傮w情況是藥物安全性方面占比重較大。

表1 藥物相關問題分類(n=244)

2.2.2 DRPs的原因類別分布 本研究中出現288個原因,其中排名靠前的原因是C1.4不適當的組合(27.09%),主要包括聯合用藥。C9.2其他原因(詳細說明)(24.65%)主要包括患者進行亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)與谷胱甘肽轉移酶P1(glutathione S-transferase P1, GSTP1)的基因檢測,結果發生基因突變可影響葉酸代謝,使MTX在體內積蓄,療效增加,加重MTX不良反應。C3.2藥物劑量過高(19.79%)主要包括MTX出現TDM結果高于目標值,患者基因檢測顯示MTX在體內代謝較慢,致藥物濃度較高。見表2?？傮w來說藥物劑量選擇占比最大。

表2 藥物相關問題原因類別(n=288)

2.2.3 DRPs的介入類別分布 明確問題出現的原因后,臨床藥師聯系醫師進行介入干預,一個問題可能導致多個介入方案。由于本研究未及時聯系到臨床醫生,導致36例未介入,藥師介入覆蓋率為85.25%。介入部分全是醫生層面的介入,主要是告知醫生和提供介入方案給醫生。見表3。

2.2.4 DRPs的介入方案接受類別以及狀態類別 臨床藥師提供給臨床醫生的介入干預,接收并完全執行的占73.56%。接受介入方案,但不清楚是否執行的占17.31%。未接受介入方案,不清楚原因的占9.13%,見表4。進行介入方案的患者除了3個問題以外,其余問題全部解決(98.56%)。

表4 藥物相關問題介入方案的接受類別(n=208)

2.3 典型案例 患者,男,25歲,身高為169 cm,體質量為92 Kg,診斷為ALL。因腹痛1 h入院,完善相關輔助檢查,經灌腸通便后腹痛減輕,持續給予灌腸后排便排氣較多,予以注射奧美拉唑鈉40 mg,每12 h 1次。鞘內注射阿糖胞苷50 mg,MTX 13 mg預防中樞神經系統白血病,排除化療禁忌后開始化療,因出現腦脊液壓力增高及蛋白增高,適當增加MTX用量。具體用藥方案為:MTX 3 g,持續輸注24 h,1 d;阿糖胞苷2g,每12 h 1次,2～3 d。MTX用藥結束后給予亞葉酸鈣解救,并給予亞葉酸鈣漱口,輔以堿化、水化、止吐、護胃、利尿等治療?；煹?天夜間出現發熱,完善相關細菌學檢查,加用哌拉西林他唑巴坦進行抗感染治療。第2天復查肌酐達225.5 μmol/L,隨后監測MTX血藥濃度(C48 h)高達15.84 μmol/L,立即進行血液透析及連續血液濾過治療,降低血液及組織中的藥物,并給予亞葉酸鈣0.1 g,每6 h 1次。臨床藥師考慮血藥濃度明顯升高可能與細胞色素酶P450基因型變性有關,建議檢測基因型。臨床藥師通過分析患者的合并用藥情況,考慮抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦鈉可導致急性腎功能損傷,建議暫停使用,醫師換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。臨床藥師考慮注射用奧美拉唑干擾MTX排泄,建議停用。醫師采納臨床藥師的建議。第7天患者送檢的基因檢測報告顯示:該患者GSTP1(c.313A>G)為AA型,MTHFR(665C>T)是CT型,三磷酸腺苷結合盒轉運體B1(ATP-binding cassette sub-family B 1,ABCB1,c.3435T>C)為CC型,氨基咪唑氨甲酰轉移酶(aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase,ATIC,1503+675T>C)是TT型。這提示,MTX代謝異常,治療反應較差。應用亞葉酸鈣0.03 g,每6 h 1次,第17天MTX血藥濃度降至0.1 μmol/L以下,肌酐逐漸好轉,肌酐118.6 μmol/L,狀況穩定后辦理出院。

在本案例中,臨床藥師發現問題,利用PCNE系統進行分析,明確了問題分類,該患者問題屬于治療安全性中的發生藥物不良事件(P2.1)。針對問題尋找原因發現,MTX用量過大(C3.2)致濃度過高,并且藥物選擇C1中的不適當的組合(C1.4),具體為MTX聯合應用奧美拉唑與哌拉西林他唑巴坦,影響MTX排泄,致患者肌酐進行性升高,導致急性腎衰竭。針對該問題,臨床藥師與醫師討論干預方案,建議檢測MTX基因型,進行血液凈化,加大亞葉酸鈣進行解救(I1.3),患者逐漸病情好轉,醫生接受干預并完全執行(A1.1),問題得到全部解決(O1.1)。

3 討論

隨著MTX廣泛應用于ALL、淋巴瘤、骨肉瘤等惡性腫瘤及類風濕性關節炎等自身免疫性疾病治療,應用過程中骨髓抑制、黏膜炎、肝腎功能損傷等不良反應的發生率較高[9-10]。臨床藥師在解讀血藥濃度結果以及基因檢測這個治療過程中如何更好地給出建議,發現潛在的DRPs,并對其進行藥學個體化干預成為目前迫在眉睫需要解決的問題。目前,DRPs分類系統版本諸多,暫無統一標準,研究者常用的分類系統有PCNE分類系統、Granada-Ⅱ 分類系統等[11-12]。PCNE 分類系統可用于研究 DRPs的性質與發生率,是在慢性病藥學監護過程中應用成熟的一個工具[13-14]。目前, PCNE分類系統對藥物TDM個體化藥學服務中的應用較少。隨著精準藥學的發展,我院自2017年1月開始在臨床藥學科開展MTX血藥濃度檢測以及用藥基因檢測兩個項目。臨床藥師結合藥物治療管理理念,對血液科應用MTX的患者建立個體化精準藥學服務的工作模式,以期為患者提供更好的藥學服務工作。本研究對近幾年個體化藥學中MTX血藥濃度以及基因檢測中的DRPs進行統計歸納,對今后預防此類問題提供幫助,完善臨床藥師的工作模式,提高藥學服務水平。

本研究顯示,進行MTX個體化監測的患者中,DRPs的主要問題為“P2.1發生藥品不良事件”,此問題位居第一位,所占比例是77.05%,此結果與Kim等[14]的結果相似。針對問題尋找原因,主要原因有以下幾個方面。①C1.4不適當的組合,所占比例27.09%,聯合應用與MTX具有相互作用的藥物是MTX延遲排泄的重要影響因素。常見的藥物有質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、非甾體抗炎藥、部分抗菌藥物(如阿莫西林、哌拉西林他唑巴坦等)等[15]。PPI可以阻斷H+-K+-ATP酶,從而影響MTX轉運相關蛋白,進而阻礙MTX的轉運導致排泄延遲[16]。因此,臨床藥師建議避免聯合應用此類藥物,部分化療期間出現消化系統問題聯合應用PPI的患者盡量停藥或用H2受體阻滯劑進行替代。②C9.2 其他原因(詳細說明),所占比例24.65%?；颊叩腗TX基因檢測報告提示發生不良反應的風險較高。MTX代謝相關轉運蛋白以及代謝相關酶基因的單核苷酸多態性影響MTX的血藥濃度、治療效果及不良反應,其中ABCB1、MTHFR、GSTP1等基因影響化療的不良反應,出現基因位點突變的患者在應用MTX過程中注意減少劑量以及密切檢測MTX血藥濃度[2]。典型案例中的患者就是多個基因出現突變致MTX排泄延遲,引起急性腎損傷嚴重不良反應。因此,臨床藥師建議在患者HD-MTX首次治療前進行基因監測,預測對MTX的敏感性和耐受性。③C3.2藥物劑量過高,所占比例19.79%,主要是患者相應時間的血藥濃度結果高于目標范圍,出現排泄延遲。多數研究認為,MTX C 24 h≤10.0 μmol/L提示MTXMTX排泄正常,不良反應發生率低,而48 h及72 h血藥濃度反映了MTX在體內的排泄情況,與安全性密切相關。臨床藥師結合患者不同時間點的血藥濃度結果為醫生提供TDM結果的解讀,建議出現不良事件如排泄延遲時,增加監測頻率,確保MTX的安全合理應用。

本研究的介入干預方案類別主要是針對醫師層面,208例次問題告知管床醫師,其中172例次用藥建議被管床醫師接受并應用,干預接受率為73.56%。本研究顯示,針對有明確意義的MTX血藥濃度以及基因檢測的解讀對臨床醫師調整治療方案是有意義的。這說明,對MTX個體化治療的藥學服務在患者治療過程中是必不可少的環節,

綜上所述,本研究運用PCNE分類系統對MTX個體化藥物問題進行分析,臨床藥師可以從問題的根源去發現解決辦法,提升了臨床藥師發現和解決DRPs的技能。通過對該藥物治療典型案例的探討,發現臨床藥師可對應用MTX的患者的血藥濃度及基因檢測報告進行解讀,并提供個體化給藥的建議。