基于數據挖掘的痛經用藥規律研究*

徐小港，王 鈺，徐義峰，董 辛，周聰慧，章德林△

1 江西中醫藥大學，江西 南昌 330004； 2 南昌醫學院，江西 南昌 330004

痛經（dysmenorrhea）是指婦女正值經期或行經前后，出現周期性小腹疼痛，或伴腰骶酸痛，甚至劇痛暈厥，影響正常生活及工作的疾病。痛經是婦科臨床中的常見病，流行病學顯示其發病率高達45%～93%［1-2］。目前對于痛經的病因病機，現代醫學認為主要與前列腺素、血管升壓素及情緒、運動等因素有關，這些因素引起子宮平滑肌的收縮，血管痙攣而誘發本?。?］，治療多采用非甾體類抗炎藥，但易導致胃腸道不良反應［4-5］。祖國醫學認為痛經的發生是由于沖任、胞宮失于濡養、瘀血阻滯從而出現“不榮則痛”與“不通則痛”，治療上注重調理胞宮及沖任氣血。研究表明，中醫藥治療痛經具有標本兼治、不易復發、副作用小等特點，在改善患者癥狀及長期療效方面，優勢顯著［6］。

鑒于古代醫家對痛經治療的豐富經驗，本研究基于數據挖掘技術構建《中醫方劑大辭典》治療痛經方劑數據庫，對高頻藥物進行關聯規則、聚類分析、因子分析，研究痛經證治的用藥規律，以期為中醫婦科臨床提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源全部資料均來源于《中醫方劑大辭典》中收載治療痛經的方劑。

1.2 納入標準納入：1）方劑中的藥物及劑量完整；2）中藥處方為內服湯劑。

1.3 排除標準排除：1）方劑中含有2015 版《中華人民共和國藥典》［7］、全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》［8］及《中藥大辭典》［9］均不收錄的藥物；2）方藥組成為單味藥；3）服藥方法非內服的方劑。

1.4 中藥名稱規范根據納入及排除標準進行篩選，共得到符合條件的方劑151 首，將所含中藥錄入Excel 建立數據庫，根據《中華人民共和國藥典》《中藥學》及《中藥大辭典》進行藥名規范，如：“麒麟竭”規范為“血竭”，“蠻姜”規范為“高良姜”，“坤草”規范為“益母草”，“安桂”“官桂”規范為“肉桂”，“玄胡索”規范為“延胡索”等。為令數據更具典型性，去除對性味的修飾詞，如微溫、微甘等統一為溫、甘。

1.5 數據分析方法將規范后的藥物運用Excel 的數據透視表功能進行藥物使用頻次統計、功效分類統計、性味歸經統計，運用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法對13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進行關聯規則分析，通過SPSS Statistics 26.0 軟件對13 味高頻藥物（使用頻次≥25）提取公因子進行因子分析、采用組間聯接的方法進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 用藥分類對涉及的191 味藥物進行功效分類，共計使用頻次1389次，可分為19類，按照各類包含中藥的使用頻次、頻率進行排序，其中排名前五的是補虛藥（361 次，25.99%）、活血化瘀藥（327 次，23.54%）、理氣藥（170 次，12.24%）、清熱藥（122次，8.78%）、溫里藥（96次，6.91%）。見表1。

表1 用藥分類統計

2.2 單味藥物頻次統計共納入《中醫方劑大詞典》治療痛經方劑151首，含中藥191味，共計使用頻次1389 次，其中頻次≥10 的藥物含36 味，排名前十的依次為當歸、川芎、延胡索、白芍、香附、甘草、木香、肉桂、熟地黃、牡丹皮。見表2。

表2 中藥出現頻次（≥10次）統計

2.3 藥物性味統計對涉及的191 味藥物進行藥性、藥味統計，每一味中藥對應一種藥性，各藥性出現頻次共計1384 次，其中排名前三的是溫性藥物（718 次，51.9%）、寒性藥物（293 次，21.2%）、平性藥物（279 次，20.2%），見圖1A；每一味中藥對應多種藥味，各藥味出現頻次共計2344 次，其中排名前三的是辛味（831 次，35.4%）、苦味（695 次，29.6%）、甘味（692次，29.5%），見圖1B。

圖1 藥物性味分布雷達圖

2.4 藥物歸經統計對涉及的191 味藥物進行歸經統計，每一味中藥可對應多條經絡，經統計發現，各歸經出現總頻次為3981 次，前五位依次為脾經（813 次，20.9%）、肝經（806 次，20.2%）、心經（584 次，14.6%）、胃經（401 次，10.1%）、腎經（391次，9.82%），占總頻次的75.62%。見圖2。

圖2 藥物歸經分布雷達圖

2.5 關聯規則分析采用IBM SPSS Modeler 18.0 數據分析軟件對13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進行關聯規則分析［10］，運用apriori 算法構建相關模型，設置支持度≥15%，置信度≥90%，最大前項數為5，提升度≥1，具有統計學意義，共得到二項關聯規則4條，三項關聯規則13條，四項關聯規則4條，本研究按照支持度大小分別列出，見表3—5、圖3A；其中二項關聯規則支持度最高的為當歸-川芎組合，三項關聯規則支持度最高的為當歸-白芍-川芎；四項關聯規則支持度最高的為川芎-熟地黃-白芍-當歸；通過提升關聯規則的支持度得到圖3B及圖3C（當歸-川芎-白芍核心組合）。

圖3 關聯規則分析網絡圖

表3 高頻藥物二項關聯規則

表4 高頻藥物三項關聯規則

表5 高頻藥物四項關聯規則

2.6 系統聚類分析采用SPSS Statistics 26.0 數據挖掘軟件進行系統聚類分析［11］，采用組間聯接的方法進行，選擇皮爾遜相關性對13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進行聚類，得到樹狀圖，見圖4，分析出4 組多味藥物聚類組合，C1：白芍、熟地黃、川芎、當歸；C2：牡丹皮、茯苓；C3：香附、甘草；C4：桃仁、紅花。

圖4 系統聚類樹狀圖

2.7 因子分析對高頻藥物（使用頻數≥25）的13 味藥物，使用SPSS Statistics 26.0 統計軟件進行因子分析，在統計前完成KMO 和Bartlett 的球形度檢驗［12］，KMO 值為0.592＞0.5，Bartlett 的球形度檢驗的χ2值為288.257（自由度為78），差異顯著（P＜0.001），數據具有較好的線性關系，可進行因子分析。選取最大方差法旋轉，提取得到5 個成分，累積方差貢獻率59.910%，并把藥物歸入其貢獻值最高的公因子內，高頻藥物（使用頻數≥25）之間因子分析見圖5，高頻藥物（使用頻數≥25）的公因子信息見表6。

圖5 因子分析成分圖

表6 高頻藥物公因子信息

3 討論

中醫認為痛經病因不離虛實二字，可主要概括為六淫伏邪［13］、氣血不足等因素，由此引起臟腑、氣血功能失常，直接或間接損傷沖任、胞宮而發為本病。

根據藥物統計結果可知，當歸、川芎、延胡索、白芍、香附等使用較多，而當歸作為使用頻率最高的藥物，其性溫，味甘辛，入肝、心、脾經，甘潤以補血，辛散溫通以活血，補虛不滯邪，活血不傷正，被歷代醫家譽為“婦科補血圣藥”。從藥物功效分類上看補虛藥的使用頻次最高，并以其中的補血藥為主，活血化瘀藥、理氣藥等次之，由此可知補血、活血、理氣為治療本病的主要用藥方向?！秼D人大全良方》指出：“女子以血為本”，有載：“勞傷氣血，致令體虛，風冷之氣客于胞絡，損于沖任之脈……故月水將行之際，血氣動于風冷……故令痛也”?？梢?，痛經的產生一方面是由于“勞傷氣血”，因勞倦所致氣血虧虛，另一方面“風冷之氣”，外來的風寒邪氣乘虛而入，與血相搏結，內傷與外感合而為病，產生疼痛。從中醫的“不通則痛”“不榮則痛”理念而言，痛經本是氣、血的病理變化而衍生，若氣血失調，氣滯血瘀，可不通則痛；血瘀阻滯，新血不生，致不榮則痛，故而痛經的治療當注重補血、活血、理氣。通過數據分析所得的性味、歸經分布可知，藥性以溫為主，寒、平次之，溫性藥物可溫中散寒，補血活血，亦為補虛藥的高頻次使用提供了理論依據；藥味以辛為主，苦、甘次之，辛味，能行、能散、能溫、能運，正與活血化瘀藥、理氣藥的功效相互印證；歸經以入脾、肝、心經為主，脾為后天之本，氣血生化之源，而女子以肝為先天，肝以血為體，以氣為用，經血全賴肝氣條達，方能如期而至，心主血脈，奉心化赤，皆反映了補血、活血、理氣的用藥思路。

關聯規則結果顯示，2 項關聯規則“當歸-川芎”“當歸-白芍”組合支持度最高，3 項關聯規則“當歸-白芍-川芎”“當歸-延胡索-川芎”組合支持度最高，4項關聯規則以“川芎-熟地黃-白芍-當歸”為主要組合。當歸-川芎組合出自《普濟本事方》的芎歸散，亦稱佛手散，當歸、川芎均為血分之藥，性溫而味甘辛，辛香溫潤，能養血而行血中之氣，兩者氣血兼顧，一補一行，共奏補血活血之功。此外，實驗表明當歸-川芎可通過ERK、JNK、p38、MAPK 信號通路、調控Cyr61、Sgk1、Ch25 h 基因表達水平及參與抗血栓的形成等協同作用發揮活血祛瘀止痛的功效［14-16］。當歸-白芍組合可見于當歸芍藥散，具有養血調肝，緩急止痛之功，該組合適用于肝脾失調、氣滯血瘀所致的痛經。同時，根據支持度≥25%得到的核心藥物組合與三項關聯規則中的當歸（補虛藥）-白芍（補虛藥）-川芎（活血化瘀藥）組合保持一致，亦與統計所得主要藥物類別、性味等結果相應。

聚類分析結果顯示，C1 組：白芍、熟地黃、川芎、當歸，其中當歸、川芎活血行氣，熟地黃、白芍補血斂陰，諸藥合用為四物湯結構，用于營血不足，沖任虛損所致痛經。C2 組：牡丹皮、茯苓，其中牡丹皮活血化瘀，茯苓益氣養心，能利腰臍間血，諸藥合用寓桂枝茯苓丸之意，可用于血瘀經閉，行經腹痛之痛經。C3 組：香附、甘草，其中香附疏肝解郁以調經止痛，《本草綱目》言其有“婦人崩漏帶下，月候不調，胎前產后百病”之效；甘草緩急止痛，調和諸藥，與香附配伍，一攻一補，既能得行氣補虛之功，又能補益不留邪，可用于氣郁脾虛所致痛經。C4組：桃仁、紅花，其中紅花活血通經，散瘀止痛，常與桃仁相須為用，二者相互配伍取桃紅四物湯之意，破瘀而利血行，行血而化瘀，針對瘀血阻滯之痛經，可顯著提高祛瘀生新之力。研究表明，桃仁-紅花可通過TNF、PI3K-Akt 等信號通路及FcγR-介導的吞噬作用產生活血化瘀的功效。

因子分析以提取共性因子為主，結果顯示共有5 大類公因子。其中，因子F1 包含當歸、川芎、白芍、熟地黃（補虛藥-活血化瘀藥-補虛藥-補虛藥），因子F2 包含茯苓、紅花、甘草（利水滲濕藥-活血化瘀藥-補虛藥），因子F3包含延胡索、香附、木香（活血化瘀藥-理氣藥-理氣藥），因子F4包含牡丹皮、桃仁（清熱藥-活血化瘀藥），因子F5包含肉桂（溫里藥）?？梢?，痛經的組方用藥以補虛活血、理氣化瘀為主要特征，與關聯規則結果基本一致，以此相互比對，進而驗證數據的可靠性。

本研究通過數據挖掘軟件對《中醫方劑大辭典》中治療痛經的用藥進行統計性描述、關聯規則、系統聚類及因子分析，結果顯示常用藥物有當歸、川芎、延胡索、白芍、香附等，藥物功效以補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥為主，藥性多用溫寒平，藥味多為辛苦甘，藥物多入脾、肝、心經；核心組合為“當歸-川芎-白芍”；核心藥物聚類分析結果得到桃紅四物湯、桂枝茯苓丸加減結構?？梢?，《中醫方劑大辭典》對于痛經的治療注重采用補血活血、化瘀散結、疏肝理氣之法，以促使機體達到氣血旺盛、沖任條暢的狀態，從而消除或緩解疼痛。