胃腸道功能障礙在肝硬化膿毒癥患者預后中的價值

韓才均,黃 媛,吳政燮,金 星,樸美花,金 花

(延邊大學附屬醫院 1. 檢驗科; 2. 消化內科; 3. 感染科; 4. 手術室,吉林 延吉 133000)

肝臟結構改變和功能受損,以及系統性炎癥反應和免疫功能失調,導致肝硬化患者對病原微生物和內源性毒素的清除能力下降,容易引發膿毒癥[1-2]。膿毒癥產生的炎癥可能會進一步引起胃腸黏膜屏障功能損傷和腸道菌群失調,導致胃腸功能障礙,如此形成惡性循環[3]。因此,明確肝硬化膿毒癥與胃腸功能障礙之間的關聯,可為臨床診療提供新的視角和思路。胃腸道功能障礙廣泛指胃腸道功能損傷,包括動力和/或吸收障礙、黏膜完整性破壞和微生物組變化等,其臨床癥狀表現多變,對患者生活質量影響較大[4]。急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury, AGI)分級是評估胃腸道功能損傷程度的重要工具[5],通過分級描述方式對患者總體消化功能進行主觀評估,有助于危重患者病情評估和病程管理,但受到一定的科學性限制[6]。腸脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acid-binding protein, I-FABP)被視為腸上皮細胞損傷標志物[7],與全身炎癥、細菌移位和臨床腸道功能障礙相關[8],與肝硬化臨床病程及預后存在關聯[9]。在此背景下,課題組假設胃腸功能障礙可能在肝硬化膿毒癥發生和發展過程中發揮重要作用,比較AGI、I-FABP對肝硬化膿毒癥發生和發展的影響,探討AGI、I-FABP與肝硬化膿毒癥患者生存結局的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年9月—2023年3月某院重癥監護病房(ICU)收治的肝硬化膿毒癥住院患者,回顧性分析患者臨床資料。納入標準:(1)住院成年患者;(2)肝硬化通過組織學或明確的臨床和放射學檢查獲得證實;(3)膿毒癥診斷標準符合膿毒癥3.0,即感染引起的序貫性器官功能衰竭評估(sequential organ failure assessment, SOFA)評分≥2分[10]。排除標準:(1)無肝硬化病史引起的膿毒癥;(2)肝內外惡性腫瘤;(3)胃腸道手術或炎癥性腸病患者;(4)主要研究數據不完整。同時選擇同期41例失代償肝硬化患者作為對照組,入組條件為患者年齡、性別與病例組匹配,排除標準與病例組相似。本研究通過該院醫學倫理委員會的審核和批準[(2020)倫審字(211)]。

1.2 研究設計 通過查閱醫院電子病歷系統,記錄患者的人口統計學、臨床實驗室結果和治療措施,以及入院時終末期肝病模型(model of end-stage liver disease, MELD)評分和SOFA評分。AGI分級由兩位內科醫生回顧性分析患者住院病歷評估獲得。入院時采集患者血標本,離心后將上清液儲存在-80℃冰箱集中檢測分析。采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒(R&D Systems, USA)檢測血清I-FABP濃度,標本預先稀釋2倍再定量檢測,參照產品說明操作,建立標準曲線,檢測范圍為31.3～2 000 pg/mL,Eon酶標儀由美國Bio Tek公司提供。所有實驗室結果均為該院臨床實驗室檢測。對研究人群隨訪3個月,隨訪時間指入院診療至死亡或門診/電話進行最后一次隨訪的時間。肝硬化患者死亡或病情惡化放棄治療均視為不良結局。根據患者隨訪30天和90天生存結局,將病例組分為生存組和死亡組。

1.3 診斷和分級標準 失代償性肝硬化是指患者存在腹腔積液、黃疸、靜脈曲張出血或肝性腦病。肝硬化嚴重程度MELD評分計算公式為:9.6×Ln(Cre mg/dL)+3.8×Ln(TBIL mg/dL)+11.2×Ln(INR)+6.4×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,病毒等其他原因肝硬化為1)。膿毒癥嚴重程度SOFA評分根據呼吸(PaO2/FiO2比率)、心血管(平均動脈壓和升壓藥劑量)、肝臟(血膽紅素濃度)、凝血(血小板計數)、腎臟(血肌酐濃度/24 h尿量)和神經系統(Glasgow昏迷評分)計算[11]。胃腸功能障礙AGI分級標準[5],Ⅰ級為腸道功能暫時部分受損,但仍可進食;Ⅱ級為胃腸道無法充分消化和吸收,可能需要應用腸內營養等手段進行優化;Ⅲ級為胃腸功能明顯受損,需要進行營養支持以緩解癥狀;Ⅳ級為胃腸道損傷已直接威脅生命,并伴有多器官功能障礙綜合征和休克。

2 結果

2.1 一般情況 納入符合膿毒癥3.0診斷標準的成年肝硬化膿毒癥患者84例,作為病例組,患者平均年齡(60.38±11.45)歲,其中男性51例,女性33例。同時選擇41例失代償期肝硬化患者作為對照組。與對照組比較,病例組患者MELD評分、AGI分級、I-FABP、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)的水平明顯升高,差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線特征

2.2 AGI、I-FABP與臨床基線指標的關系 Spearman相關分析顯示,不同研究隊列的AGI與其他參數均無明顯相關性,而I-FABP與MELD、PCT呈正相關,與ALB呈負相關。此外,對照組AGI與I-FABP存在正相關趨勢(r=0.279,P=0.077)。見圖1。

圖1 AGI評分及I-FABP與臨床基線指標的關系

2.3 AGI、I-FABP與SOFA評分的關系 單因素ANOVA趨勢性檢驗顯示,病例組SOFA評分隨AGI分級增加而升高(P=0.038),Bonferroni校正后顯示,AGI 4級患者SOFA評分略高于AGI 2級和3級患者(P值分別為0.034、0.586)。此外,SOFA評分與I-FABP間呈正相關(r=0.334,P=0.002),表明胃腸道功能障礙與膿毒癥嚴重程度相關。見圖2。

圖2 SOFA評分及與胃腸功能障礙的相關性

2.4 預后危險因素的Cox回歸分析 肝硬化膿毒癥患者30天全因病死率為25.0%(21/84),90天病死率為35.7%(30/84),其中30天、90天死亡患者的I-FABP值均高于生存者[分別為2.73(1.37,3.49) μg/L VS 1.83(1.05, 2.55)μg/L;2.38(1.53, 2.98)μg/L VS 1.78(0.94, 2.79)μg/L,P值分別為0.014、0.032]。組間AGI分級比較,差異均無統計學意義(P值分別為0.140、0.055)。肝硬化膿毒癥患者不良預后的危險因素多因素Cox回歸分析結果顯示,患者年齡、I-FABP、SOFA評分與30天、90天生存結局相關(均P<0.05),MELD評分僅與30天病死率相關(P=0.044),而AGI與30天、90天生存結局均無明顯關聯(P值分別為0.192、0.440)。見表2。

表2 肝硬化膿毒癥患者30天、90天死亡危險因素多變量Cox回歸分析

2.5 研究參數對生存結局的診斷效能 采用ROC曲線分析預后危險因素對生存結局的影響,結果顯示SOFA評分的AUC略大于MELD評分、I-FABP,但差異無統計學意義(均P>0.05)。I-FABP聯合SOFA或MELD評分對病死率預測效能明顯提升(均P<0.001)。I-FABP聯合SOFA對30天病死率的AUC為0.818,靈敏度為76.19%,特異度為74.60%,高于I-FABP聯合MELD組合(P=0.024);但二者90天病死率的診斷效能差異無統計學意義(P=0.491)。見表3和圖3。

圖3 研究參數預測成年肝硬化膿毒癥患者生存結局的ROC曲線

表3 研究參數對成年肝硬化膿毒癥患者生存結局的預測性能比較

2.6 I-FABP對生存結局的預測效能 Kaplan-Meier曲線分析顯示,根據I-FABP四分位數(q1≤1.10;1.102.83)分層的肝硬化膿毒癥患者30天病死率(q1:9.5%;q2:19.0%;q3:23.8%;q4:47.6%)和90天病死率(q1:23.8%;q2:33.3%;q3:33.3%;q4:52.4%),差異均有統計學意義(P值分別為0.003、0.031)。I-FABP水平較低的患者病死率較低,反之則明顯升高。見圖4。

圖4 I-FABP四分位數分層患者的30天和90天累計病死率

3 討論

肝硬化由于免疫功能失衡和腸道菌群移位等因素,感染后易發生膿毒癥,導致患者預后不良,而胃腸功能障礙可能在膿毒癥進程中發揮重要作用。本研究通過AGI分級和I-FABP評估胃腸道功能障礙,有4個主要發現:第一,肝硬化膿毒癥患者的AGI分級和I-FABP水平高于失代償期肝硬化患者;第二,AGI、I-FABP與膿毒癥SOFA評分具有較好的相關性;第三,I-FABP升高是肝硬化膿毒癥患者30天、90天死亡的獨立危險因素;第四,I-FABP可以提高SOFA評分對生存結局的預測能力。

腸上皮細胞損傷或壞死時,I-FABP釋放入血,其水平反映腸屏障功能受損程度[7,9]。AGI主要通過危重患者的消化道癥狀或特征主觀評估其損傷程度[5]。本研究結果顯示,肝硬化膿毒癥組患者AGI分級和I-FABP水平高于肝硬化對照組,且兩組I-FABP與炎癥因子均存在相關性,說明膿毒癥全身炎癥反應綜合征(SIRS)過度損傷肝硬化患者腸黏膜完整性,與國內研究[12]結果相近。也有研究[13]顯示,I-FABP與膿毒癥SIRS無明顯關聯,分析其原因可能與本研究人群為肝硬化患者有關。I-FABP水平與肝硬化門靜脈高壓及病情嚴重程度相關[9,14],結合本研究中AGI、I-FABP與SOFA評分相關性較高,說明SIRS與胃腸道功能障礙可能互為因果,間接支持胃腸道功能障礙在膿毒癥多器官功能衰竭中發揮作用。

本研究結果顯示,I-FABP是肝硬化膿毒癥患者30天、90天死亡的獨立危險因素,且I-FABP四分位數顯示出良好的預后區分能力,表明腸上皮損傷程度與生存結局密切相關。研究[15]結果顯示,AGI分級與生存結局無關。結合本研究結果分析原因,一方面是胃腸道癥狀的臨床評估依賴于臨床醫生的主觀評價[5],對不同嚴重程度的腸道功能障礙難以準確區分,特別是存在腹腔積液或肝性腦病等失代償期并發癥時,評估難度增大;另一方面I-FABP作為腸道損傷標志物反應靈敏,能客觀反映病情進展。

本研究發現I-FABP可以提高SOFA評分對生存結局的預測能力,突顯SOFA評分因缺乏胃腸道功能障礙評估而存在的局限性。目前,沒有任何臨床評分可以涵蓋胃腸道所有功能,如內分泌、免疫和屏障功能等[16]。同樣,SOFA評分也沒有涵蓋各個器官的所有功能,但SOFA評分的優勢在于結合不同器官系統評估危重患者的多器官功能障礙綜合征[11]。因此,本研究將反映胃腸功能的客觀參數I-FABP引入器官功能評估體系中,有助于提高臨床的可操作性和重復性。

綜上所述,肝硬化膿毒癥患者AGI程度和I-FABP水平明顯升高,并與SOFA評分有較好相關性。血清I-FABP可以提高SOFA評分對生存結局的預測效能,有助于臨床優化治療方案,改善肝硬化患者預后。

作者貢獻聲明:韓才均負責課題設計,資料分析,撰寫論文;黃媛、吳政燮、金星參與收集數據、病歷分析和修改論文;金花參與隨訪登記和數據整理;樸美花擬定寫作思路及最后定稿。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。