膿毒癥患者血清VitD、FRT、HB-EGF表達情況與預后預測價值探討

唐 寧,湯展宏,易其瓊

(1. 廣西壯族自治區南寧市武鳴區中醫醫院重癥醫學科,廣西 南寧 530199; 2. 廣西醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科,廣西 南寧 530021)

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征,隨著病情進展會引起器官功能障礙而導致死亡,病死率較高,因此尋找可快捷、準確評估患者預后的指標對臨床治療及患者生存質量具有重要意義[1]。目前已有研究[2]表明,膿毒癥患者普遍存在維生素D(vitamin D, VitD)缺乏情況,且患者更易發展為嚴重膿毒癥,并出現器官功能障礙等并發癥,其在膿毒癥發生、發展中起到重要作用。鐵蛋白(ferritin, FRT)是一種鐵貯存蛋白,在多種心血管疾病及肝細胞損傷、炎癥中起到重要作用,但在重癥感染性疾病中的機制尚不清楚[3]。血清肝素結合性表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor, HB-EGF)對血管穩定性起到重要作用,參與膿毒癥炎性反應,可因為患者休克和多功能障礙等并發癥,影響患者預后[4]。但關于膿毒癥患者血清VitD、FRT、HB-EGF水平與預后相關性及其預后預測價值方面的研究較少[5]?；诖?本研究以某院重癥監護病房(ICU)收治的86例膿毒癥患者為研究對象,檢測膿毒癥和非膿毒癥及不同預后患者血清VitD、FRT、HB-EGF水平,分析其表達水平與膿毒癥患者預后的關系,旨在為膿毒癥患者預后評估提供有價值的預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月—2022年1月ICU收治的86例膿毒癥患者作為研究對象(病例組);并選擇ICU中60例非膿毒癥患者作為對照組。隨訪膿毒癥患者1個月后預后情況,將患者分為存活組和死亡組。納入標準:①符合美國重癥醫學會和歐洲重癥醫學會聯合發布的膿毒癥診斷標準[6],年齡>18歲;②無凝血功能異?；蛎庖吖δ苋毕?③患者或家屬知情且簽署知情同意書。排除標準:①合并慢性肝、腎及免疫性疾病者;②入院24 h內死亡;③近3個月內服用過糖皮質激素類藥物者;④合并惡性腫瘤者。本研究獲該院倫理委員會批準。

1.2 方法 取患者外周血約3 mL,以3 000 r/min,離心15 min,取上清液,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清VitD、FRT水平,試劑盒分別購自德國D&G公司和上海西唐生物科技有限公司,相關操作嚴格按試劑盒說明書進行。采用MILLI-PLEX MAP Human Cytokine/Chemokine Magnetic BeadPanel(Millipore Corp)多重蛋白檢測試劑盒測定血清HB-EGF水平。使用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β),試劑盒均購自Abcam公司。使用全自動生化分析儀檢測白細胞計數、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)。進入ICU后采用急性生理和慢性健康評分量表[7](acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)評分、序貫器官衰竭估計(sequential organ failure assessment, SOFA)[8]評分進行評估。

1.3 觀察指標 ①比較膿毒癥和非膿毒癥及不同預后患者APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β、FRT、VitD、HB-EGF等臨床資料;②采用Pearson相關性分析血清VitD、FRT、HB-EGF表達與膿毒癥相關指標的關系;③根據血清VitD、FRT、HB-EGF水平繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線),以曲線下面積(AUC)評估膿毒癥患者預后的預測價值,AUC越大,預測價值越高。

2 結果

2.1 基本情況 86例膿毒癥患者(病例組)中肺部感染32例,顱內感染9例,腹腔感染29例,泌尿系統感染16例;男性47例,女性39例。60例非膿毒癥患者(對照組)中腦梗死36例,腦出血24例;男性33例,女性27例。病例組與對照組患者性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);而病例組膿毒癥患者白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β、FRT水平均高于對照組,VitD、HB-EGF水平低于對照組,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 不同預后患者臨床資料比較 隨訪膿毒癥患者1個月后預后情況,55例存活,31例死亡。存活組和死亡組患者白細胞計數、CRP、IL-6水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);而死亡組患者APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、PCT、TNF-α、IL-1β、FRT水平均高于存活組患者,VitD、HB-EGF水平低于存活組患者,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 不同預后患者臨床資料比較

2.3 血清VitD、FRT、HB-EGF表達水平與膿毒癥相關指標的相關性分析Pearson相關性分析結果顯示,VitD與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α呈負相關關系(均P<0.05),與IL-6、IL-1β無相關性(均P>0.05);HB-EGF與APACHE Ⅱ評分、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β呈負相關關系(均P<0.05),與SOFA評分、白細胞計數無相關性(均P>0.05);FRT與APACHEⅡ評分、SOFA評分、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β呈正相關關系(均P<0.05)。見表3。

表3 血清VitD、FRT、HB-EGF表達水平與膿毒癥相關指標的相關性分析

2.4 血清VitD、FRT、HB-EGF表達水平對膿毒癥患者預后的預測價值 當血清VitD截斷值為21.45 μg/L時,預測膿毒癥患者預后的AUC為0.69(95%CI:0.53～0.73),靈敏度為72.36%,特異度為68.54%;當血清FRT截斷值為10 354.62 ng/mL時,預測膿毒癥患者預后的AUC為0.72(95%CI:0.55～0.76),靈敏度為75.68%,特異度為69.32%;當血清HB-EGF截斷值為216.59 pg/mL時,預測膿毒癥患者預后的AUC為0.75(95%CI:0.57～0.81),靈敏度為79.43%,特異度為69.52%;三者聯合檢測預測膿毒癥患者預后的AUC為0.82(95%CI:0.72～0.86),靈敏度為84.39%,特異度為69.35%。見圖1。

圖1 血清VitD、FRT、HB-EGF預測膿毒癥患者預后的ROC曲線

3 討論

膿毒癥因病情危急,在ICU患者死亡中占重要地位,炎癥反應導致的感染程度與血管內皮損傷是膿毒癥生理病理的重要過程[9]。研究[10]表明,了解膿毒癥預后相關因素并進行干預治療,對膿毒癥患者具有積極意義。以往多采用一些感染指標評估患者機體感染情況及病情嚴重程度,早期靈敏度不高,隨著對膿毒癥患者預后的研究進展,發現VitD、FRT、HB-EGF可通過調節炎癥、免疫反應,調控血管內皮細胞功能,在感染性疾病中具有重要評估作用[11]。本研究發現血清VitD、FRT、HB-EGF對膿毒癥病情嚴重程度及預后評估具有重要意義。

本次研究結果顯示,膿毒癥患者白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β、FRT水平高于對照組非膿毒癥患者,而VitD、HB-EGF水平低于非膿毒癥患者,差異均有統計學意義(均P<0.05),說明炎癥反應與膿毒癥有關,且膿毒癥機體存在炎癥反應激活,這與膿毒癥是一種全身性炎癥反應綜合征一致[12]。對不同預后患者進行比較發現,死亡組患者APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、PCT、TNF-α、IL-1β、FRT高于存活組患者,而VitD、HB-EGF低于存活組患者,差異均有統計學意義(均P<0.05),說明膿毒癥患者機體炎癥反應程度與患者感染疾病嚴重程度有關,感染越嚴重,預后越差。Pearson相關分析結果顯示,VitD與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α呈負相關關系(均P<0.05);HB-EGF與APACHE Ⅱ評分、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β呈負相關關系(均P<0.05);FRT與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、IL-1β呈正相關關系(均P<0.05),說明血清VitD、FRT、HB-EGF表達與膿毒癥患者預后密切相關。究其原因,APACHE Ⅱ評分、SOFA評分是評估患者病情的指標,但在預后評估中具有滯后性[13]。IL-6、CRP、IL-1β、白細胞計數、PCT是評價感染的指標,但其在非感染性疾病中也會出現升高的情況,對于預后評估存在一定局限[13]。VitD是一種脂溶性維生素,在免疫、炎癥調節、細胞增殖分化、心血管疾病等方面具有重要作用[14]。膿毒癥患者因機體感染炎性免疫反應應答可導致過度炎癥反應,炎性因子大量分泌,進而導致促炎與抗炎失衡,破壞機體組織、細胞,進而降低炎癥因子級聯釋放及抑制抗菌肽表達[15]。同時,VitD代謝相關酶被破壞,使其無法轉化為具有生物活性的25(OH)維生素D,VitD水平降低,導致抗炎作用降低,炎癥反應加劇,感染加劇,進而參與疾病發生、發展[16]。FRT是一種鐵貯存蛋白,機體感染時可誘導產生特異性細胞免疫反應,激活單核、巨噬細胞,導致組織炎癥浸潤,組織壞死,內皮細胞損傷,臟器功能受損,FRT轉運能力降低,引起血清FRT增高[17]。因此,檢測血清FRT水平可為膿毒癥嚴重程度的早期評估提供重要參考[18]。血管內皮細胞活化是膿毒癥發生的重要條件,血管生成時,在血管內皮細胞血管內皮生長因子A和TNF-α的刺激下分泌HB-EGF,HB-EGF可通過介導GF-β信號通路,發揮促炎及增加血管內皮滲透性的作用,參與膿毒癥病理生理過程[19]。HB-EGF水平降低,可進一步誘導血管內皮細胞活化,進而導致膿毒癥疾病進展[20]。膿毒癥患者機體炎癥反應可導致血管內皮細胞活化或功能損傷,炎性因子和多肽分泌,釋放炎癥介質,血管內皮滲透增加,炎癥反應加劇[21]。因此,血清VitD、FRT、HB-EGF與膿毒癥患者疾病嚴重程度密切相關,可通過觀察其水平變化,評估患者疾病嚴重程度,進而為預后評估提供指導。

另外,經ROC曲線證實血清VitD、FRT、HB-EGF聯合檢測對預測膿毒癥患者預后具有較好預測價值,靈敏度高達80%以上,準確性較高,具有較高臨床應用價值。這主要是因為炎癥介質在膿毒癥發生、發展過程中起到重要作用,炎癥介質作用炎性細胞,加重炎癥反應,導致炎性反應失衡,最終引起患者機體多器官功能衰竭,影響患者預后[22]。膿毒癥患者機體炎癥反應程度與疾病嚴重程度密切相關,控制炎性反應對于患者預后具有重要意義[23]。血清VitD、FRT、HB-EGF水平可反映患者炎癥反應情況,進而為預后評估提供指導,因此,血清VitD、FRT、HB-EGF可作為膿毒癥預后評估的重要參考指標[24-25]。但由于本次研究樣本量較少,且未對患者病情嚴重程度進行區分,可能對結果產生一定偏差,因此,還需擴大樣本,對不同病情嚴重程度進行分析,以期為膿毒癥預后評估提供可靠依據。

綜上所述,膿毒癥患者血清VitD、HB-EGF水平降低,血清FRT水平升高,其水平與患者預后密切相關,對膿毒癥患者預后具有較好的預測價值,可作為膿毒癥患者預后評估的重要指標,對于臨床治療及評估預后具有重要參考價值,值得臨床借鑒。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。