伴有甲狀旁腺功能亢進的腎移植患者行甲狀旁腺切除術的手術時機對移植腎功能的影響

段志強 林濤 劉洋 張良 劉奎 蘆思好 劉佳麗

(1.西部戰區空軍醫院腎病內科,四川 成都 610021;2.四川大學華西醫院泌尿外科,四川 成都 610041;3.川北醫學院附屬醫院腎內科,四川 南充 637000)

繼發性甲狀旁腺功能亢進(Secondary hyperparathyroidism,SHPT)是指甲狀旁腺組織繼發性增生或腺瘤形成及血清甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)水平升高。目前研究[1-3]發現,許多原因均可導致SHPT發生,包括家族遺傳性、環境因素、中樞神經系統疾病以及慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD);其中因慢性腎臟病5期即終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)導致的SHPT的比例最大,約占60%以上。ESRD導致SHPT的主要機制是腎功能下降,患者出現高磷血癥和低鈣血癥,1.25二羥基維生素D3[1,25 (OH)2D3]水平下降,進而刺激甲狀旁腺分泌大量的PTH,同時甲狀旁腺細胞出現增生。ESRD患者接受移植手術后,隨著腎功能以及機體營養狀態的恢復,機體骨代謝紊亂、電解質和礦物質代謝失衡的狀態會得到明顯改善。甲狀旁腺全切術聯合前臂移植術的治療效果理想,可改善患者血鈣、甲狀旁腺激素水平[4]。腎移植術可通過恢復腎功能,增加血磷的排泄,達到改善PTH的作用,研究[5]發現,ESRD患者接受腎移植手術后3～6個月,隨著腎功能的逐漸恢復,PTH往往會逐步下降至正常生理范圍,移植前的高磷和高鈣血癥能得到糾正。Lorenz[6]發現,通過腎移植手術后,多數ESRD患者PTH值在一年內下降至正常范圍,但仍有20%～50%的受者在移植1年后,出現SHPT的癥狀。因此,對于SHPT患者的最佳選擇是先進行內科治療,當治療效果不佳時選擇手術。而甲狀旁腺切除術(Parathyroidectomy,PTX)是目前學術界認為治療SHPT最為有效的方法[7]。將已經發生病變的甲狀旁腺進行切除,可以有效的減少甚至是消除PTH的分泌,從而改善SHPT導致的鈣、磷代謝紊亂及其并發癥,有效降低患者的死亡率,提高患者生活質量。目前,治療SHPT的手術方法為甲狀旁腺全切聯合自體前臂移植。但目前對于腎移植術后SHPT行PTX的手術時機的研究極少。本研究對腎移植術后因SHPT行PTX聯合前臂移植的患者資料行回顧性分析,探討不同的PTX聯合前臂移植手術時機對移植腎功能的影響及行PTX聯合前臂移植的最佳時機。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2000年1月—2019年8月在四川大學華西醫院及西部戰區空軍醫院行同種異體腎移植術后并行PTX聯合前臂移植的患者27例行回顧性分析。按腎移植手術與PTX聯合前臂移植手術間隔時間進行分組,分為腎移植術后12月內(0～12月)組、12～24月組、24～36月組、>36月組。

1.2 方法 ①收集數據包括腎移植后PTX的時間及PTX術前及術后1周、1月、3月、6月、12月的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、eGFR(通過CKD-EPI公式計算)以及白蛋白水平。 ②分析比較各組患者基本資料,包括年齡、性別、體重、BMI、移植前透析類型。③比較各組腎移植前的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、腎小球濾過率以及血清白蛋白水平,鑒別各組患者腎移植前各指標是否存在差異。④分別比較各組PTX手術前,手術后1周,術后1、3、6、12月的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、腎小球濾過率以及血清白蛋白水平。分析不同手術時機行PTX手術,患者的各個指標之間的差異,進一步探討PTX手術對移植腎功能的影響。

2 結果

2.1 各組患者基線資料比較 各組患者在男女比例、年齡、體重和BMI、透析方式等方面差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 各組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients in each group

2.2 各組患者腎移植術前各指標比較 不同時期進行PTX手術的患者,腎移植術前的甲狀旁腺激素、血鈣、堿性磷酸酶、血肌酐、eGFR以及血清白蛋白,各組間比較差異無統計學意義(P>0.05);0～12月組血磷最低,24～36月組血磷最高,組間比較差異有統計學意義(P=0.047)。見表2。

表2 各組患者在腎移植術前各指標比較Table 2 Comparison of various indicators in each group before kidney transplantation

2.3 各組患者PTX前后PTH水平比較 PTX術前各組PTH均明顯升高,組間比較差異均無統計學意義(P>0.05);PTX術后各個時間點,12～24月組PTH最低,>36月組在術后12個月各時間點其PTH水平均為最高(P<0.05),但在各時間點組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后PTH水平Table 3 Parathyroid hormone levels before and after PTX surgery at different times after kidney transplantation

2.4 各組患者PTX手術前后血鈣水平比較 PTX術前后,除24～36月組在PTX術后1周及術后1月<2.0 mmol/L外,其余各組各個時間點血鈣均在2.0～2.75 mmol/L范圍內;在術后1周、1月、3月、12月,各組間血鈣差異均無統計學意義(P>0.05);在術后6個月,12～24月組和24～36月組血鈣水平相當(P>0.05),0～12月組血鈣最低,>36月組最高,差異有統計學意義(P=0.029)。見表4。

表4 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后血鈣水平Table 4 Serum calcium levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.5 各組患者PTX手術前后血磷水平比較 在PTX術前,腎移植術后不同時期進行的PTX手術的各組中,血磷差異無統計學意義(P>0.05);在PTX術后各個時間點,12～24月組血磷均最低,除PTX術后1月外,其余各個時間點組間差異均有統計學意義(P<0.05);而>36月組,在PTX術后1周、3月、6月、12月,其血磷水平均最高(P<0.05)。見表5。

表5 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后血磷水平Table 5 Serum phosphorus levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.6 各組患者PTX手術前后堿性磷酸酶水平比較 腎移植術后不同時期進行PTX手術的各組患者堿性磷酸酶,>36月組在PTX術前及PTX術后各個時間點均低于其余各組,但差異無統計學意義(P>0.05),而0～12月組、12～24月組和24～36月組在PTX術后前后各個時間點堿性磷酸酶水平相當,各時間點比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后堿性磷酸酶水平Table 6 Alkaline phosphatase levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.7 各組患者PTX手術前后血清白蛋白水平比較 在PTX術前,24～36月組血清蛋白的最低,>36月組最高,>36月組與12～24月組、24～36月組比較,0～12月組與24～36月組比較,差異均有統計學差異(P<0.05),但各組白蛋白水平均在正常范圍內。在PTX術后各個時間點,各組的血清白蛋白亦均在正常范圍內,組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后血清白蛋白水平Table 7 Serum albumin levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.8 各組患者PTX手術前后血肌酐水平比較 PTX術前,0～12月組肌酐值最低,>36月組血肌酐值最高(P<0.05);PTX術后各個時間段,>36月組血肌酐最高,24～36月組次之,0～12月組再次之,12～24月組肌酐值均最低,但各時間點組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。 見表8。

表8 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后血肌酐水平Table 8 Serum creatinine levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.9 各組患者手術前后腎小球濾過率水平比較 PTX術前,腎移植術后不同時期進行PTX手術的各組患者腎小球濾過率組間差異無統計學意義(P>0.05);在PTX術后各個時間點,12～24月組腎小球濾過率均最高,差異均有統計學意義(P<0.05);隨著PTX術后時間的延長,各組患者的腎小球濾過率均逐漸下降,但12～24月組腎小球濾過率下降最慢。見表9。

表9 腎移植術后不同時期進行PTX手術前后腎小球濾過率Table 9 Estimated glomerular filtration rate before and after PTX in different periods after kidney transplantation

3 討論

患者在行腎移植手術后,隨著移植腎功能的逐步恢復,對磷的排泄明顯增加,高磷酸鹽血癥可得到明顯改善,PTH也會隨之明顯下降。但研究表示,仍有大量患者腎移植后SHPT癥持續存在。Lourdes等[8]發現,腎移植術后有40%患者在術后12 個月合并持續性甲狀旁腺功能亢進。如果增生的甲狀旁腺在腎移植后仍然存在,患者仍有繼續升高的PTH水平,臨床表現為持續升高的PTH、高鈣血癥、低磷血癥、骨質疏松以及存在高鈣血癥所致的骨外鈣化等合并癥時,則稱為三發性甲狀旁腺功能亢進(Tertiary hyPerParathyroidism,THPT)。約80%的THPT患者其甲狀旁腺部位會出現具有自主分泌功能的一個甚至是多個腺瘤[9]。通過腎移植糾正原發性疾病 CKD 后,盡管血清鈣水平在參考范圍內或什至升高,但肥大的甲狀旁腺組織未能解決、擴大并繼續過度分泌 PTH,導致持續性的甲狀旁腺功能亢進(HPT)[10]。

SHPT的甲狀旁腺病變如果不及時治療,則可能會轉變為THPT,是引起移植腎功能衰竭的重要原因之一。 Wu[11]通過對腎移植患者的大樣本分析發現,當患者體內PTH >65 ng/L時,患者出現移植腎功能不全及死亡風險明顯增加。另外,腎移植術后,隨著腎功能的恢復,合并的SHPT會導致一系列鈣磷代謝紊亂,如低磷、高鈣血癥,以及低轉化性骨病,導致嚴重并發癥[12]。K等[13]發現,腎移植后第一年甲狀旁腺功能亢進可能導致新發糖尿病。也有研究發現,隨著移植腎功能的逐漸恢復,THPT患者長期的高鈣血癥會有所緩解,由于體內的磷和鈣會通過腎臟排泄,如果匯集于腎臟內的磷鈣水平過高,會增加腎臟的排泄負擔,可能引起移植腎間質鈣化,最終導致移植腎出現結石甚至功能衰竭的嚴重后果。

目前,臨床上往往通過采用鈣敏感受體激動劑以及活性維生素D類似物等藥物治療腎移植術后持續性HPT。但是對于藥物治療效果不佳的患者,學術界普遍認為,PTX聯合自體前臂移植是治療腎移植術后HPT患者的主要手術方式。其主要優勢體現在:①采用全甲狀旁腺切除術后,可以有效的避免甲旁腺功能亢進的復發。②術后即使出現復發,因再植部位在前臂,再次手術切除也比較容易。PTX聯合自體前臂移植能夠獲得更好的堿性磷酸酶以及血鈣水平的控制,同時有效減少患者的診療費用,提高患者術后的生活質量和心理健康水平[14]。本研究也發現:腎移植后伴有持續性HPT的患者接受PTX聯合自體前臂移植術,能夠明顯改善患者PTH,血鈣、血磷、堿性磷酸酶等指標。對于腎移植術后伴有持續性HPT的患者,若藥物治療效果差,且具有手術指征,應積極主張手術治療。

有研究[15]認為,SHPT患者應當盡早接受腎移植,以避免機體出現因內分泌功能紊亂而導致其它器官臟器病變,最終失去移植機會。也有一部分研究者[16]認為,對于難治性SHPT的患者,當藥物治療效果不佳,即血鈣≥2.6 mmol/L或者PTH≥600 ng/L時,建議在腎移植前應進行甲狀旁腺切除術進行治療。張偉耀等[17]發現,SHPT患者如果先行PTX,待患者機體狀態恢復平穩后再接受腎移植,有60%的患者會出現甲狀旁腺激素過低以及頑固性低血鈣,并對移植腎造成嚴重損害。

對于腎移植后仍出現HPT等并發癥的患者,不同的專家對于PTX的手術時機以及手術指征還存在一定爭議。主流觀點[18-19]認為ESRD患者進行腎移植手術治療后,如果患者仍出現高鈣血癥或者甲狀旁腺功能亢進等并發癥時,其手術的指征主要包括[20]:①腎移植術后馬上出現高血鈣(血鈣水平>3.13 mmol/L),或被診斷為急性高鈣血癥的患者。②持續一年以上的高鈣血癥,血鈣水平>3.0 mmol/L,但是沒有臨床癥狀的患者。③出現高鈣血癥同時伴有臨床癥狀的患者。對于腎移植術后一年以上,同時又出現高鈣血癥的患者,應盡早實施PTX手術[21]。但是也有研究[22]認為PTX的手術時機不僅要依據血鈣水平來判斷,同時還應該結合PTH來綜合判定。

當前,國內外學者關于腎移植術后HPT行PTX手術時機的研究相對較少,對于何時選擇PTX手術仍不清楚。本研究發現:腎移植術后12～24個月內進行PTX手術對患者肌酐和eGFR影響最小,術后PTH、血磷等各項指標改善效果最好。這表明,對于腎移植術后HPT的患者,移植后12～24個月可能是最佳的手術時機,一方面可以有效的減輕HPT所引起的一系列臨床癥狀,同時又可以減少移植腎功能損傷。推測腎移植術后12月內行PTX術的患者, PTX術后PTH的快速下降,可能會影響移植腎灌注,進而出現腎移植相關并發癥,導致免疫制劑藥物濃度不穩定、排斥反應、增加感染風險等因素,從而加重移植腎功能的損傷。而腎移植術后2年及以上,由于高PTH的持續存在,導致鈣磷代謝的紊亂,而體內的磷和鈣會通過腎臟排泄,如果匯集于腎臟內的磷鈣水平過高,會增加腎臟的排泄負擔,可能引起移植腎間質鈣化,導致移植腎出現結石,加重移植腎功能損傷。

4 結論

伴有持續甲狀旁腺功能亢進的腎移植患者行PTX聯合前臂移植的最佳手術時機是移植后12～24月,其對移植腎功能影響最小;隨著時間的推移,其治療效果越差。本研究為腎移植術與PTX聯合前臂移植術手術間隔時間的探討提供了數據基礎和研究方向。但由于樣本量較小,觀察時間偏短,可能會出現結果偏差,部分指標未能觀察到統計學差異,還需大樣本、多中心前瞻性研究及長期隨訪以進一步驗證結論。