內乳放療對乳腺癌術后腋窩淋巴結陽性患者的預后分析

全 睿,武 寧

(吉林大學中日聯誼醫院 放療科,吉林 長春130033)

乳腺癌已成為我國女性中發病率最高的惡性腫瘤,是女性癌癥死亡的最主要原因[1]。局部和區域淋巴結預防放療可為術后高?；颊邘砭植靠刂坪烷L期生存的獲益。腋窩淋巴結(axillary lymph node,ALN)和內乳淋巴結(internal mammary lymph nodes,IMLN)被認為是第一站淋巴結,是乳腺癌常見的轉移部位[2]。從2016年開始,美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)指南建議≥4個ALN陽性按照Ⅰ類證據推薦行內乳淋巴結放療,1～3個ALN陽性按照IIA類證據強烈考慮行內乳淋巴結放療[3]。然而,乳腺癌術后行內乳淋巴結引流區照射(internal mammary lymph nodes irradiation,IMLNI)仍缺乏有力改善預后的證據,其能否改善乳腺癌患者的生存目前尚有爭議,且易引起心肺相關不良反應。因此,本文旨在對比99例行乳腺癌術后預防放療患者的臨床資料,探究行IMLNI與否對乳腺癌術后ALN陽性患者的預后,以期為乳腺癌術后患者內乳預防照射的選擇提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月—2018年1月吉林大學中日聯誼醫院放療科收治的99例經病理證實腋窩淋巴結陽性的乳腺癌術后患者的臨床資料,病例納入標準:(1)18～70 歲女性;(2)ECOG 0,1,2 分;(3)初診浸潤性乳腺癌,行腋窩淋巴結清掃術(要求腋窩淋巴結檢出數≥10個,手術切緣陰性);(4)腋窩淋巴結轉移數>0個;(5)全身治療前影像檢查無內乳和鎖骨上淋巴結轉移;(6)無遠地轉移;(7)可以耐受放療;(8) 必須接受過化療(蒽環和/或紫杉為基礎的聯合化療≥6周期);(9) ER/PR 陽性患者,接受預期5年的內分泌治療;(10)HER-2陽性患者,接受預期1年的抗HER-2靶向治療;(11)有隨訪條件并愿意堅持隨訪的患者。排除標準:(1)同時雙側乳腺癌;(2)僅行腋窩前哨淋巴結活檢,未做腋窩清掃;(3)曾做內乳淋巴引流區清掃術;(4)放療前未做內乳淋巴引流區的影像檢查;(5)心功能較差;近3個月內出現心肌梗塞或未糾正的不穩定型心律失?；蛭醇m正的不穩定型心絞痛;心包疾病;(6)既往胸壁或鎖骨上放療史;(7)既往或同時第二原發惡性腫瘤(非惡性黑色素瘤的皮膚癌、甲狀腺乳頭狀癌/濾泡狀癌、宮頸原位癌、對側非浸潤性乳腺癌除外)。

1.2 方法

1.2.1放療前準備 患者完善入院常規檢查,評估患者一般狀態及術痕愈合情況,若情況良好,則行計算機斷層掃描(computed tomography,CT)模擬定位,CT圖像均導入治療計劃系統后,醫師使用治療計劃系統進行靶區勾畫。

1.2.2照射范圍及劑量 入組的患者均采用X-6MV直線加速器放射治療技術,處方劑量為50.0～60.0Gy/25～30f。照射范圍包括患側胸壁/乳腺,內乳及鎖骨上下淋巴引流區。鎖骨上區上界為環甲膜,下界為鎖骨下緣下1 cm,內界為胸鎖乳突肌內緣,外界為肱骨頭外緣?；紓刃乇谏辖鐬殒i骨下緣下1 cm,與鎖骨上野銜接,下界為對側乳腺皺褶下2 cm,內側界為體中線,外側界為腋中線。內乳淋巴結引流區包括患側1～3肋間胸骨旁淋巴引流區。手術疤痕及引流口全部包括在射野范圍內。

1.2.3隨訪與評估 隨訪資料通過患者的門診、入院復查與電話隨訪相結合的方式獲得,記錄患者的生存狀態、局部區域復發情況、遠處轉移情況、放療相關不良反應發生情況及發生時間。第1次隨訪時間為患者放療結束后的第1個月,放療后2年內每3個月隨訪1次,放療后第2～5年每6個月隨訪1次,放療5年后每1年隨訪1次。

1.2.4評價指標 預后評價指標包括5年總生存率(overall survival,OS)、無病生存率(disease-free survival,DFS)、局部復發率(locoregional recurrence,LRR)和遠處轉移率(distant metastasis,DM)。以上指標均從放療結束之日開始計算。OS定義為直到患者因任何原因死亡的時間。DFS定義為直到出現復發、轉移或死亡的時間。LRR定義為患側照射胸壁范圍內出現的復發。DM定義為出現除局部區域以外的其他部位轉移。參照美國腫瘤放射治療協作組(radiation therapy oncology Group,RTOG)不良反應標準對骨髓、皮膚、心臟及肺臟不良反應進行評估。急性不良反應為在放療開始90 d內發生的不良反應。晚期不良反應為放療開始90 d后發生的不良反應。

1.3 統計學方法

采用SPSS 27.0軟件(IBM,Armonk,NY)進行統計分析。計數資料采用頻數和率(構成比)進行描述。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,評估OS、DFS、LRR和DM并用Log-rank法檢驗。應用Log-rank法進行單因素分析,進一步應用Cox模型進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況比較

患者共有99例,其中行IMLNI者為23例(23.2%)。對比兩組患者的年齡、腫瘤位置、象限、ER受體、PR受體、HER-2狀態、脈管癌栓及絕經情況,差異均無統計學意義(P>0.05)。T分期、N分期及神經侵及情況比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 IMLNI組與非IMLNI組乳腺癌患者臨床基本資料的比較[例(%)]

2.2 入組患者生存情況

本研究對入組患者進行預后分析。末次隨訪時間為2023年7月,中位隨訪時間為 107(8～168)個月。隨訪時間截至5年,出現19例死亡,死亡原因均為腫瘤進展,10例局部復發,24例遠處轉移,5年OS、DFS、LRR、DM分別為 80.8%、68.7%、10.1%、24.2%。

2.3 IMLNI組與非IMLNI組生存情況比較

IMLNI組和非IMLNI組的5年OS分別為78.3%和81.6%(P>0.05),DFS分別為56.5%和72.4%(P>0.05),LRR分別為13.0%和9.2%(P>0.05),DM分別為31.4%和22.4%(P>0.05)(詳見表2、圖 1)。分別在不同年齡段、T分期、N分期以及象限的亞組患者中進行預后分析,IMLNI對年齡≤50歲患者的5年OS、DFS、DM差異有統計學意義(P<0.05)(詳見表3),對腫瘤位于內/中央象限患者的5年DFS差異有統計學意義(P<0.05)(詳見表6),對其余亞組的5年OS、DFS、LRR、DM差異均無統計學意義(P>0.05)(詳見表3,4,5,6)。

圖1 IMLNI組與非IMLNI組5年OS、DFS、LRR、DM生存曲線

表2 IMLNI組與非IMLNI組生存情況比較[例(%)]

表3 不同年齡段中IMLNI組與非IMLNI組生存情況比較

表4 不同T分期中IMLNI組與非IMLNI 組生存情況比較

表5 不同N分期中IMLNI組與非IMLNI組生存情況比較

表6 不同象限中 IMLNI 組與非 IMLNI 組生存情況比較

2.4 預后影響因素分析

2.4.15年OS、DFS、LRR、DM影響因素單因素分析 比較不同年齡段、位置、象限、T分期、N分期、雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)狀態、孕激素受體(Progesterone Receptor,PR)狀態、人表皮生長因子受體-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2,HER-2)狀態、脈管癌栓、神經累及情況及月經狀態的患者5年OS、DFS、LRR、DM情況,采用Log-rank法進行單因素分析,結果顯示:不同腋窩淋巴結轉移數患者的5年OS(P=0.035)、DM(P=0.038)差異有統計學意義(詳見表7、圖2),ER狀態(P=0.009)患者的5年DM差異有統計學意義,不同特征人群的5年DFS、LRR差異均無統計學意義(P>0.05)(詳見表7、圖3)。

圖3 不同ER情況5年DM生存曲線

表7 入組患者5年OS、DFS、LRR、DFS 影響因素單因素分析結果

2.4.25年OS、DFS、LRR、DM影響因素多因素分析 進一步將上述因素及是否行IMLNI情況納入Cox回歸模型進行多因素分析,結果顯示,以上因素與5年OS、DFS無明顯相關性(P>0.05),見表8。年齡(P=0.002,HR=160.365,95%CI=1.079～14.148)和月經狀態(P=0.002,HR=198.517,95%CI=6.542～6023.946)是影響乳腺癌患者5年LRR的獨立預后因素(見表9、圖4),ER狀態(P=0.016,HR=0.112,95%CI=0.019～0.665)是影響乳腺癌患者5年DM的獨立預后因素(見表9、圖3)。

圖4 不同年齡段、月經狀態5年LRR生存曲線

表8 入組患者5年OS、DFS 影響因素多因素分析結果

表9 入組患者5年LRR、DM 影響因素多因素分析結果

2.5 放療相關副反應分析

IMLNI 組與非 IMLNI 組的骨髓抑制反應無統計學差異(P>0.05),早期皮膚和晚期皮膚放射不良反應無統計學差異(P>0.05),心臟晚期放射不良反應均無統計學差異(P>0.05),肺臟晚期放射不良反應具有統計學差異(P<0.05),主要體現在IMLNI組的肺1～2級晚期放射不良反應略高于非IMLNI組,且IMLNI組中無患者發生肺3～4級晚期放射不良反應(見表10)。IMLNI 組中左側與右側乳腺癌亞組的心臟晚期放射不良反應比較未見統計學差異(P>0.05)(見表11)。

表10 IMLNI 組與非 IMLNI 組晚期放射性不良反應情況比較[例(%)]

表11 IMLNI組左側與右側乳腺癌的心臟晚期放射性不良反應情況比較[例(%)]

3 討論

內乳淋巴結常位于距胸骨外側緣1.0～1.5 cm處,嵌于肋軟骨及肋間內肌內面的脂肪和結締組織中,位于胸骨旁,平均數量為4枚,沿內乳動靜脈分布,多見于第二或第三肋間,出現范圍包括1～6肋間。內乳淋巴結轉移常發生于1～3肋間隙[4]。約3/4的乳腺淋巴引流至腋窩淋巴結,另外1/4的淋巴液引流到內乳淋巴結[5]。作為乳腺癌轉移的第一站淋巴結,內乳淋巴結的轉移經常發生于乳腺癌分期較晚的患者[6]。盡管以往的研究一致認為位于乳房內側或乳房深部的腫瘤容易轉移至內乳淋巴結,但位于任意象限的乳腺癌腫瘤均可轉移至內乳淋巴結[7]。研究表明,ALN陽性病人的IMLN轉移率為28%～52%,而ALN陰性病人的轉移率為5%～17%,因此ALN陽性是IMLNI的一個重要的放療指征[8]。

目前,大量臨床試驗證實內乳淋巴結放療可降低乳腺癌患者的死亡率、復發率及遠處轉移率,一些隨機研究也對IMLNI進行了探討,由于放療帶來的生存獲益可能會被相關不良反應抵消,對于其是否能改善患者生存以及IMLNI患者的選擇仍存在爭議。2014年,EBCTCG的薈萃分析納入了22項臨床試驗,共入組了8135例乳腺癌患者,均接受了術后放療。該分析評估了患者10年LRR及20年死亡率,結果表明IMLNI可改善患者局部復發及乳腺癌相關死亡率[9]。近年的隨機研究發現,針對保乳術后腋窩淋巴結陽性患者或具有高危因素的腋窩淋巴結陰性患者,在照射患側乳腺的基礎上,輔加照射鎖骨上淋巴結及內乳淋巴結可明顯提高10年DFS(絕對獲益3%～5%),但未改善OS[10-11]。這兩個試驗照射范圍均同時包括鎖骨上淋巴結及內乳淋巴結,無法確定研究中觀察到的無瘤生存獲益可歸因于內乳放療的比例。一項多中心臨床試驗研究表明接受IMLNI的患者OS提高了4.4%[12]。OS在原發腫瘤位于內側和/或淋巴結陽性≥4的人群中提升更為顯著,為7.4%。KROG08-06試驗亞組分析顯示,腫瘤病灶位于中央區的患者行IMLNI的無病生存率高于非IMLNI患者,IMLNI組可降低乳腺癌死亡率[13]。隨著以上隨訪研究數據的公布,NCCN指南[3]和國內乳腺癌放療指南[14]也不斷更新。

本研究發現IMLNI組的患者比非IMLNI組患者具有更多的腋窩淋巴結轉移(P<0.05),這與NCCN指南[3]的治療原則一致。但本文未得出IMLNI在5年預后中的獲益,也未得到不同亞組患者中使用IMLNI所帶來的生存獲益,原因可能是樣本量較少,隨訪時間較短,且本研究患者來自同一癌癥中心。根據IMLNI組和非IMLNI組臨床基本資料的比較,發現IMLNI組除N分期較晚外,T分期也較晚,且具有更嚴重的神經累及,這表明醫生更傾向于對晚期乳腺癌患者應用IMLNI,導致IMLNI組患者乳腺癌分期較晚,整體生存狀態較差,可能抵消了內乳放療帶來的生存獲益,使本文最終未能得出IMLNI在5年預后中的獲益,存在一定偏倚。這些結果應在多中心研究獲得進一步檢驗。隨著國內單位對IMLNI觀念的深化改革及放療技術的日益精進,相信通過更多大型臨床試驗的開展,會得到足夠數量的更有力的IMLNI改善預后的證據。

本研究發現IMLNI組的肺1～2級晚期放射不良反應略高于非IMLNI組,且無患者發生肺3～4級晚期放射不良反應,這與EORTC22922/10925試驗的研究結果相似,大多數患者不良反應較輕,為1級;≥2級的心臟或肺不良反應差異無統計學意義。其15年的隨訪數據表明IMLNI組肺纖維化較對照組高2.8%。該試驗入組患者均在行放療前和已完成放療后1年行定量/再灌注掃描?；颊唠m未出現嚴重的肺損傷癥狀,但是幾乎所有患者均提示出現左肺灌注降低[9]。本研究未發現心臟晚期放射不良反應差異,可能與隨訪時間較短有關。這與MA-20結果一致,均未發現心血管事件差別[10]。DARBY等[15]研究結果則發現心臟平均劑量與冠狀動脈疾病的發生正相關,共納入2168例乳腺癌放療患者,心臟平均劑量每增加1Gy,冠狀動脈疾病發生率增加7.4%。有研究表明心臟平均照射劑量每增加1倍,患缺血性心臟病的風險增加約7%[16]。本研究未發現IMLNI組中不同部位(左側/右側)乳腺癌亞組的心臟晚期放射不良反應有統計學差異,這與EORTC22922/10925試驗得到的結論一致,其結果表明IMLNI引起的心臟毒性事件、第二惡性腫瘤、對側乳腺癌以及心血管相關死亡事件的發生率均與腫瘤所在位置無關(左側/右側)[11]。乳腺癌患者預后較好,調強放射治療(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT)可實現對IMLN更高的靶區覆蓋率,提高對心肺的保護效果。相關不良反應會在放療結束后幾年內開始并持續至少20年,5年的隨訪時間對于放射性損傷的評估并不夠,這些研究仍需要大量前瞻性專門的放射性心肺損傷監測。

本研究單因素及多因素分析結果顯示:乳腺癌ER陽性患者DM較低,預后更好,原因是入組患者ER陽性均接受預期5年的內分泌治療。EBCTCG 薈萃分析顯示,使用5年他莫昔芬治療的ER陽性患者的1～9年LRR降低[17]。本研究還發現年齡較大、未絕經患者LRR較高。月經和激素水平是乳腺癌的重要危險因素,絕經后女性激素環境改變,因此絕經前女性激素風險高于絕經后女性,導致未絕經者預后較差。年齡較大患者基礎疾病可能相對嚴重,生存狀態可能低于年輕患者,可導致年齡大者預后較差。單因素分析結果顯示,N分期晚降低了乳腺癌患者5年OS,提高了DM。腋窩淋巴結是乳腺癌轉移的重要途經,其轉移決定了患者的臨床及病理分期,也是決定患者是否需要行新輔助治療、內分泌治療及放化療等治療方式的重要參考因素之一[18]。臨床上可針對危險因素為患者提供更加精準更個體化的診療模式。

綜上所述,本研究樣本量較少,隨訪時間較短且入組患者均來自單中心,未能得出IMLNI在5年預后中的獲益,期待多中心前瞻性臨床試驗研究來證實。N分期晚可降低乳腺癌術后患者的OS,提高DM;ER受體陽性患者DM較低;年齡較大、未絕經患者LRR較高。IMLNI組的肺1-2級晚期放射不良反應略高于非IMLNI組,對于行IMLNI的患者選擇應嚴格遵循指征,提高放療技術進一步降低心肺不良反應風險,避免過度治療或治療不足。