支氣管肺泡灌洗聯合抗生素降階梯療法對重癥肺炎患者細胞免疫、炎性反應及肺功能的影響

朱浩,姜劍松,顧維立,王穎

重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是肺組織炎性反應發展到一定疾病階段,惡化加重所致器官功能障礙,甚至危及患者生命?？垢腥局委?、預防并發癥是治療SP的基本原則[1]?？股亟惦A梯療法是指在治療初期采用強效廣譜抗生素治療,病情緩解后根據細菌培養及藥敏試驗結果,選用窄譜抗生素治療[2-3]。支氣管肺泡灌洗能夠清除肺泡分泌物和炎性物質,病灶內注入抗生素,能夠直接殺死致病菌,迅速控制感染癥狀[4]。兩者聯合應用具有協同作用機制,治療SP患者預期能夠獲得更好的臨床療效。

SP是一種重度炎性浸潤性疾病,持續炎性浸潤也會誘發機體免疫應答異常,表現為免疫功能低下(或免疫功能抑制)、肺功能嚴重受損[5-6]。改善免疫功能、拮抗炎性反應是治療SP患者的關鍵“靶點”。本研究主要觀察支氣管肺泡灌洗聯合抗生素降階梯療法治療SP患者臨床療效及其對免疫細胞、炎性反應及肺功能的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年7月—2022年12月于江蘇省南通市第一人民醫院呼吸科收治的SP患者66例為研究對象,男40例,女26例;年齡52～76歲;病程3～12 d;Luna等[7]修訂版臨床肺部感染評分(CPIS)6～10分,急性生理及慢性健康評分系統Ⅱ(APACHEⅡ評分)16～30分;合并基礎疾病:高血壓20例,糖尿病14例,冠心病11例,慢性阻塞性肺疾病13例。采用隨機數字表法分為觀察組33例和對照組33例。2組患者性別、年齡、病程、CPIS、APACHEⅡ評分和合并癥比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準,患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組重癥肺炎患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of severe pneumonia patients

1.2 病例選擇標準 納入標準:①均符合《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[8]SP診斷標準:符合2項主要指標(需行氣管插管機械通氣治療等)中1項、9項次要指標(呼吸頻率≥30次/min等)中3項確診者;②年齡45～76歲;③研究過程中未接受影響療效評估的其他治療。排除標準:①嚴重肝腎功能不全者;②合并惡性心律失常、心肌梗死、心源性肺水腫者;③對本研究藥物過敏者;④急性呼吸衰竭、重度肺功能不全等肺泡灌洗術禁忌者;⑤伴有顱腦外傷、惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 所有患者均給予擴張支氣管、祛痰、吸氧、維持水電解質及酸堿平衡、保護腎功能、營養支持等對癥治療。必要時行機械通氣治療。

對照組:給予抗生素降階梯療法治療。亞胺培南—西司他丁鈉(默沙東有限公司生產)0.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注(根據患者腎功能耐受情況調整滴注速度,每次6～12 h滴注完畢)。連續治療3 d后根據細菌培養和藥敏結果,采用抗生素降階梯療法。2項陰性者,繼續使用藥物抗感染治療3～5 d后,再選用針對性強的窄譜抗生素維持治療。治療時間為2周。

觀察組:給予支氣管肺泡灌洗聯合抗生素降階梯療法?？股亟惦A梯療法同對照組。支氣管肺泡灌洗術:術前禁食禁飲6～8 h,2%利多卡因局部麻醉。經鼻插入纖維支氣管鏡(珠海邁德豪醫用科技有限公司,A41201035),觀察主支氣管及氣管、葉段、亞段支氣管,清除氣道內分泌物。當纖維支氣管鏡到達病灶部位后,采用灌洗液(100 ml溫度37℃生理鹽水、0.2 g丁胺卡、5 mg地塞米松、4 000 U糜蛋白酶等組成)反復沖洗(每次灌洗用量5～20 ml),至吸出灌洗液清澈時停止。對感染重的肺葉(或肺段)注入敏感抗生素(5～10 ml)、地塞米松(5 mg)。每2 d灌洗1次,連續2周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 細胞免疫功能檢測:治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,采用流式細胞儀(美國貝克曼DxFLEX)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+值。

1.4.2 血清炎性因子檢測:治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心10 min取血清,采用全自動生化分析儀(日本日立7600)檢測C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4.3 肺功能測定:治療前、治療2周后,采用肺功能檢測儀(美國麥加菲肺功能儀)檢測最大呼氣流量(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)。

1.4.4 不良反應:統計治療期間咽癢、嘔吐、惡心、一過性低氧血癥發生率。

1.5 臨床療效判斷標準 參照《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[8]、Luna等[7]修訂版CPIS擬定療效判斷標準。顯效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項均恢復正常,CPIS評分降低≥75%;有效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項指標明顯改善,CPIS評分降低≥30%～<75%;無效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項指標無改善甚至加重,CPIS評分降低<30%?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者總有效率為87.88%,明顯高于對照組66.67%(χ2=4.228,P<0.05),見表2。

表2 觀察組和對照組重癥肺炎患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of Clinical Efficacy between the Observation Group and the Control Group in Severe Pneumonia Patients

2.2 2組患者治療前后細胞免疫功能比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05);治療2周后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前,CD8+低于本組治療前(P<0.05),且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后血清細胞免疫功能比較Tab.3 Comparison of serum cellular immune function between the observation group and the control group of severe pneumonia patients before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療2周后,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于本組治療前(P<0.01),且觀察組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于同期對照組(P<0.01),見表4。

表4 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.4 2組患者治療前后肺功能指標比較 治療前,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC比較差異無統計學意義(P>0.05);治療2周后,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC均高于本組治療前(P<0.01),且觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于同期對照組(P<0.01),見表5。

表5 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后肺功能指標比較Tab.5 Comparison of lung function indicators before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.5 2組不良反應比較 2組不良反應比較,差異無統計學意義(χ2=0.098,P=0.322),見表6。

表6 觀察組和對照組治療期間不良反應比較 [例(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions during treatment between the observation group and the control group

3 討 論

SP也稱中毒性肺炎,是一種因病原體誘導所致的肺實質性炎性反應?？股乜垢腥臼侵委烻P的主要方法,在傳統治療中抗生素使用遵循“逐代升級、分別襲擊”原則的升級療法,常出現初始抗生素未能覆蓋病原譜,導致無法控制致病菌、控制感染效果差的弊端[9]。初始使用強效廣譜抗生素,能夠最大限度覆蓋所有致病菌,實現迅速控制感染、減少細菌耐藥的目的。病情緩解后,根據細菌培養與藥敏試驗結果,針對性使用窄譜抗生素,可減少抗生素的使用及細菌耐藥發生[10]。降階梯療法遵循“一步到位、重拳出擊”的原則,能夠達成“迅速控制臨床癥狀、盡早脫離生命危險”的目標,但對于SP患者,降階梯療法療效似乎已到“瓶頸”期[11]。支氣管肺泡灌洗術能夠直達肺部深處,通過反復沖洗和吸引,能夠促進分泌物吸收、緩解氣道阻塞。也可通過直接(病灶內注入抗生素)或間接(促進降階梯療法抗生素吸收)作用,增強局部血藥濃度,提高殺滅致病菌效果[12-13]。而且肺泡灌洗術也是細菌學檢查、指導敏感抗菌藥物使用的有效方法[14]。一項Meta分析表明,支氣管肺泡灌洗術聯合藥物治療能夠縮短SP患者住院時間(MD=-4.38, 95%CI=-5.53～-3.25,P<0.001),提高整體有效率(OR=0.16, 95%CI=0.13～0.19,P<0.001)[15]。本研究中,觀察組有效率明顯高于對照組,說明支氣管肺泡灌洗術聯合藥物治療SP患者,效果值得肯定。

SP是一種重度肺部感染性炎性疾病,炎性反應參與SP發生、發展全過程。炎性反應的發生,也是導致肺泡上皮細胞損傷與通透性增加的主要原因[16]。CRP是一種與肺炎鏈球菌莢膜C多糖結合形成復合物的蛋白質,PCT為無激素活性降鈣素前肽物質,兩者均為急性時相反應蛋白家族成員,與細菌感染、應激創傷等密切相關[17]。IL-6是重要內源性趨化因子,TNF-α是由巨噬細胞分泌的小分子蛋白,兩者均為重要炎性因子,參與機體炎性反應[18]。持續炎性反應也是導致機體免疫應答失衡與免疫抑制的重要原因?？股亟惦A梯療法初始選用強效廣譜抗生素,拮抗炎性反應、控制感染有一定效果[19]。但抗生素降階梯療法只能發揮基礎性治療作用,由于氣道阻塞、血氣屏障等因素的影響,局部抗生素血藥濃度明顯不足,直接影響殺菌效果[20]。支氣管肺泡灌洗一則可以清除炎性分泌物,二則能夠局部注射抗生素,二者均能直接殺菌、抗感染[21]。同時灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能夠促進藥物擴散與吸收,有增強抗生素血藥濃度、間接抗感染的效果[22]。姚振剛等[23]研究報道,纖維支氣管鏡肺泡灌洗術聯合抗生素降階梯療法可通過下調血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,上調轉化生長因子-β(TGF-β)等途徑,拮抗SP患者炎性反應,也可通過調節CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,改善SP患者免疫功能[24]。本研究中,觀察組患者CD3+、CD8+、CD4+/CD8+高于同期對照組,CRP、PCT、IL-6、TNF-α、CD8+低于對照組,所得結論也支持上述文獻觀點。

肺功能受損是SP患者常見并發癥,如肺泡氧合功能受損、氣道阻力增加、肺臟順應性降低、呼吸衰竭等?？股亟惦A梯療法能夠最大限度殺滅致病菌,迅速控制感染,有利于SP患者肺功能的恢復。支氣管肺泡灌洗的反復沖洗與吸引,能夠最大限度清除氣道分泌物,促進通氣功能恢復。而且灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能緩解氣道黏膜水腫、恢復氣道黏膜纖毛功能,誘導咳嗽反射,改善血液循環[25]。臨床研究中,支氣管鏡肺泡灌洗術能夠改善重度急性發作期支氣管哮喘患兒肺通氣功能(FEV1、FEV1/FVC)[26]。本研究中,觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于對照組,雷雪超等[27]也有類似的文獻報道,說明支氣管肺泡灌洗術聯合抗生素降階梯療法能夠促進SP患者肺功能恢復。

本研究結果表明,支氣管肺泡灌洗術聯合抗生素降階梯療法可能通過拮抗炎性反應、改善免疫功能、促進肺功能恢復等途徑,達到提高SP患者臨床療效的目的。本研究尚缺乏聯合治療可能作用機制的深入分析,同時也缺乏臨床療效與免疫細胞功能、炎性反應、肺功能的相關性分析,可能會導致所得結論的偏倚,需要在后續研究中進一步完善。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

朱浩:論文設計與實施、論文撰寫;姜劍松:負責資料收集與整理,數據統計;顧維立:提出研究思路、項目指導、文獻調研及整理,設計論文框架、論文審核;王穎:數據統計分析,課題實施