脂肪酸氧化和促分解脂質介質水平與陰莖勃起功能障礙的相關性研究

阿不來提·買買提明,許鵬,艾熱提·阿皮孜,艾沙江·阿卜力,李曉東

陰莖的正常勃起是血管、神經、激素等多重因素共同介導的生理過程,其中任何一方面受損均可能引起勃起功能障礙[1]。目前導致陰莖勃起功能障礙的具體原因尚不明晰,其中陰莖血管內皮損傷被認為是誘導疾病發生、發展的重要機制之一[2]。而導致微血管損傷的原因包括病原菌侵襲、過度免疫激活、氧化應激及炎性反應增高等,其中炎性介質在勃起功能障礙中的作用也逐漸凸顯[3]。多不飽和脂肪酸在炎性反應的不同階段均具有重要作用,特別是應激條件下容易發生脂肪酸氧化,可反映患者體內炎性介質的氧化應激水平[4]。促分解脂質介質是主要由多不飽和脂肪酸酶催化氧化形成,包含多種亞族及亞型[5]。其中由二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸衍生的消退素亞族在血管內皮相關的炎性反應中扮演重要角色,既往多項研究均表明在冠心病、動脈粥樣硬化、動脈夾層等多種血管相關疾病中消退素不同亞型發揮不同調節功能[6-7],但其在勃起功能障礙中的作用尚不明晰?；诖?本研究旨在探究脂肪酸氧化和促分解脂質介質水平與陰莖勃起功能障礙的相關性,為進一步了解勃起功能障礙的發生、發展過程提供新思路,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年10月—2023年4月新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿中心診治的勃起功能障礙患者70例作為觀察組,另外選取同期健康男性70例作為健康對照組。2組年齡、BMI、病程、吸煙史、飲酒史、運動習慣、高血壓患病率及糖尿病患病率等比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已通過醫院倫理委員會審批(K202209-06),參研者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合我國《勃起功能障礙診斷與治療指南》中勃起功能障礙的診斷標準[8];②患者靜脈通路良好,可抽取外周靜脈血進行檢測;③患者既往病史、個人史等一般臨床資料完整。(2)排除標準:①就診前1周內合并泌尿系統急性感染;②合并騎跨傷、挫裂傷等陰莖外傷或白膜破裂;③合并嚴重的焦慮、抑郁等精神類疾病;④合并任何類型的惡性腫瘤。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清脂肪酸氧化及特異性促炎性消退介質(specialized pro-resolving mediators,SPM)指標檢測:2組受試者均在入組時抽取肘靜脈血8 ml,室溫下離心獲取上層血清,通過酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定患者血清中過氧化脂質(lipid peroxides,LPO)、消退素D1(resolvin D1,RvD1)及消退素E1(resolvin E1,RvE1)的表達水平。LPO ELISA試劑盒由上海初態生物有限公司生產(貨號為CT64099);RvD1 ELISA試劑盒由天津肽鏈生物科技有限公司生產(貨號為TL501346);RvE1 ELISA試劑盒由上海木欒科技有限公司生產(貨號為SBJ-H2195-48T)。所有ELISA檢測操作步驟均按照試劑盒說明書進行,所有樣本均進行復孔檢測。最終各樣本及試劑盒中標準品共同在LD-96A全自動酶標儀(山東萊恩德智能科技有限公司)上檢測OD值,根據標準品OD值擬合濃度標準曲線并計算出各樣本中LPO、RvD1及RvE1的表達水平。

1.3.2 血清睪酮檢測:受試者均在入組時抽取肘靜脈血5 ml,室溫下離心獲取上層血清,通過ELISA法測定患者血清睪酮(testosterone,T)的表達水平, ELISA試劑盒由上海初態生物有限公司生產(貨號為CT60323),嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 勃起功能障礙指標檢測:(1)陰莖勃起硬度通過勃起硬度評分(erectile hardness score,EHS)分為1～4級,級別越高表明陰莖硬度越強;(2)通過海綿體內注射血管活性藥物聯合彩色雙功能多普勒超聲(購自武漢科爾達醫療科技有限公司,型號:BLS-X1)測定陰莖單側動脈最大收縮期血流速度(peak systolic velocity,PSV)。

2 結 果

2.1 2組受試者血清LPO、RvD1及RvE1水平比較 觀察組血清LPO水平高于健康對照組,RvD1及RvE1水平均低于健康對照組 (P<0.01),見表2。

表2 健康對照組及觀察組血清LPO、RvD1及RvE1水平比較Tab.2 Comparison of serum LPO, RvD1, and RvE1 levels between healthy control group and observation group patients

2.2 2組血清睪酮和勃起功能障礙比較 2組受試者血清睪酮水平比較差異無統計學意義(P>0.01),觀察組患者EHS評分及PSV均低于健康對照組 (P<0.01),見表3。

表3 健康對照組及觀察組勃起功能障礙指標比較Tab.3 Comparison of erectile dysfunction indicators between healthy control group and observation group patients

2.3 血清LPO、RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發生的相關性分析 Pearson相關性分析表明,血清LPO水平與勃起功能障礙發生呈正相關,RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發生呈負相關(P<0.01);血清LPO水平與EHS、PSV呈負相關,RvD1及RvE1水平與EHS、PSV呈正相關(P<0.01),見表4。

表4 血清LPO、RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發生的相關性分析Tab.4 Correlation Analysis between Serum cPLA2 and F2 Isoprostaglandin Levels and Erectile Dysfunction

2.4 勃起功能障礙發生的多因素Logistic回歸分析 以陰莖勃起功能障礙為因變量,以上述結果中P<0.05項目為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示:血清LPO水平升高是勃起功能障礙發生的獨立危險因素,RvD1及RvE1水平升高是勃起功能障礙發生的獨立保護因素(P<0.01),見表5。

表5 陰莖勃起功能障礙發生的危險多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for penile erectile dysfunction

2.5 血清LPO、RvD1及RvE1水平對勃起功能障礙發生的預測價值分析 繪制血清LPO、RvD1及RvE1水平預測勃起功能障礙發生的ROC曲線,并計算AUC,結果顯示,LPO、RvD1、 RvE1及三項聯合預測勃起功能障礙發生的AUC分別為0.848、 0.858、0.911、0.969,三者聯合優于各自單獨預測效能(并用DeLong法對其差異進行比較)(Z/P=1.873/0.013、1.803/0.019、1.711/0.033),見表6、圖1。

圖1 各指標預測勃起功能障礙發生的ROC曲線Fig.1 ROC curves of various indicators predicting the occurrence of erectile dysfunction

表6 血清LPO、RvD1及RvE1水平對勃起功能障礙發生的預測價值分析Tab.6 Analysis of the predictive value of serum LPO, RvD1, and RvE1 levels for the occurrence of erectile dysfunction

3 討 論

勃起功能障礙對于男性患者不僅造成日常生活質量下降、影響生育需求,還容易導致患者出現嚴重負性情緒[9]。由于勃起涉及神經、血管、體液、激素等多種因素及環節,因此造成勃起功能障礙的具體機制并不明晰,可能是多因素影響的結果[10]。血管完整性、內皮功能正常及充分的動脈灌注是生理性勃起的必要因素,而血管內皮的損傷及功能破壞可能是介導勃起功能障礙的重要原因及機制[11]。血管內皮損傷可能由患者機體炎性反應升高、過度氧化應激、病原菌侵襲、物理化學損傷等導致,多種細胞因子及化學介質會參與并調節血管內皮的功能及穩定[12]。因此,聚焦可能誘導血管內皮損傷的因子對于進一步探索勃起功能障礙形成機制、早期預測疾病發生、進行相關性靶向治療均具有重要臨床意義。

有研究認為勃起功能障礙與微血管而非大血管的內皮功能障礙的相關性更強,并提出了血管擴張功能喪失的后果在陰莖微血管中比在較大的血管中更早表現出來[13]。但不論是陰莖大血管還是微血管內皮功能障礙導致勃起功能障礙,血管內皮在疾病的發生、發展中均扮演重要角色,因此介導內皮完整性破壞及功能降低的因素均可能參與勃起功能障礙的發生過程[14]。健康成年人體內,內皮細胞處于靜息狀態,發揮調節血管張力、維持凝血和栓溶平衡、抗炎和抗炎性細胞黏附等重要作用;然而,當內皮受到異常血流壓力、病原微生物等異常刺激、免疫炎性反應升高及氧化應激水平過度激活時,內皮細胞活化并表現為促血栓形成、促炎性細胞黏附和浸潤的病理表型,血管滲漏性增強,進而可能促進多種血管相關疾病發生[15]。

以往研究發現,二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是人體內重要的多不飽和脂肪酸,具有調控炎性反應和促進炎性反應消退的作用,而該過程中的主要有效因子是其代謝生成的促分解脂質介質[16]。促分解脂質介質是一類強效的促進急、慢性炎性反應消退的小分子物質,主要包括脂氧素、保護素、消退素和巨噬素四大類。其中,RvE1及RvD1分別是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸代謝產生的消退素,以往研究發現,在冠狀動脈粥樣硬化、血管炎、動脈夾層形成等多種血管相關性疾病中RvE1及RvD1均扮演重要角色,且主要通過調節炎性反應間接影響血管內皮功能[17-18]。LPO是脂肪酸氧化的代謝產物,也是反映機體脂肪酸氧化水平的重要指標。以往研究發現,LPO對于血管內皮具有顯著的刺激作用,此外也會引起破損的血管內皮周圍炎性反應微環境水平增高,進一步加重血管內皮損傷[19]。在本研究中,發現血清LPO水平升高、RvD1及RvE1水平降低均是勃起功能障礙發生的獨立危險因素,與疾病具有顯著相關性。分析其原因,炎性反應會介導脂肪酸異常釋放并影響異前列腺素、一氧化氮等血管內皮活性物質的合成。一方面,過多的脂肪酸會氧化形成LPO等代謝產物,加重局部、全身氧化應激水平和炎性反應,進而使血管內皮損傷加重;另一方面,多種血管活性物質合成減少使血管收縮功能、血管張力均受到負面影響,上述兩種機制均可能在陰莖微血管中造成更嚴重的影響,進而促進勃起功能障礙的發生。RvD1及RvE1作為機體內重要的促分解脂質介質,可通過與特異性受體結合調節免疫、炎性反應水平,進而減輕炎性因子對血管內皮的損傷。有研究發現,給予外源性RvD1能夠增加凋亡細胞分裂周期蛋白表達,促進巨噬細胞通過受體配體相結合的方式識別并吞噬凋亡細胞,從而促進巨噬細胞的胞葬作用并減輕炎性反應水平[20]。而RvD1及RvE1的下調則會導致其與特異性受體結合發揮的抑制炎性因子分泌、促炎性反應消退作用降低,甚至可能形成炎性反應瀑布效應,加重局部的炎性反應微環境紊亂及對血管內皮的損傷。

本研究發現勃起功能障礙患者血清LPO、RvD1及RvE1水平顯著變化,且與疾病發生具有顯著相關性,但關于上述因子是否通過介導炎性反應影響血管內皮功能及勃起功能障礙的發生仍需進一步通過體外細胞實驗探索。盡管如此,本研究發現了男性血清脂肪酸氧化水平增高、促分解脂質介質水平降低是勃起功能障礙發生的危險因素,為未來進一步探究勃起功能障礙的發生、發展機制提供新的思路。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

阿不來提·買買提明、李曉東:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;許鵬、艾熱提·阿皮孜:實施研究過程,資料搜集整理,分析試驗數據;艾沙江·阿卜力:進行統計學分析