2型自身免疫性胰腺炎25例臨床分析

賴雅敏 常曉燕 朱亮 周婧雅 楊紅 郭濤 楊愛明 吳東 錢家鳴

1中國醫學科學院北京協和醫院消化內科，北京 100730；2中國醫學科學院北京協和醫院病理科，北京 100730；3中國醫學科學院北京協和醫院放射科；4中國醫學科學院北京協和醫院病案科，北京 100730

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種特殊類型的慢性胰腺炎，表現多樣，誤診漏診率高。隨著臨床研究的不斷深入，近年來AIP確診率逐年上升[1]。但目前研究大多集中于1型AIP，2型AIP相對少見，我國2型AIP研究更為不足，影響了臨床對該病的認識[2]。2型AIP又稱為“特發性導管中心性胰腺炎”或“伴有粒細胞上皮變的胰腺炎”，好發于青少年，約30%的2型AIP患者合并炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）[3]。不同于1型AIP，2型AIP缺乏特異性的診斷標志物[4]，因此臨床診斷難度大，其發病機制及免疫學特征仍然未明[3]。本研究探討2型AIP的臨床特征和短期隨訪結果，并與1型AIP進行比較，以期加深對該病的認識。

資料與方法

一、研究對象

檢索北京協和醫院病案科住院病案首頁管理系統2001年1月至2022年12月間出院診斷中包含“自身免疫性胰腺炎”與“潰瘍性結腸炎”（ulcerative colitis, UC）或“克羅恩病”（Crohn's disease, CD）或IBD患者的臨床資料，并補充門診及內鏡數據庫中同類患者的臨床資料。診斷依據2011年國際胰腺協會AIP國際共識診斷標準，排除：（1）經病理確診為膽源性胰腺炎、胰腺腫瘤、1型AIP等胰腺其他疾病者；（2）無有效隨訪或隨訪時間＜6個月者；（3）臨床資料不全者。選取1985年1月至2016年12月間北京協和醫院194例確診為1型AIP患者的臨床資料作為對照。本研究經醫院倫理委員會審批（批號ZS1482）。

二、診斷標準

2型AIP診斷有5項核心指標[5]：（1）胰腺影像學，包括實質影像（parenchymal imaging，P）和胰管影像（ductal imaging，D）;（2）血清學（serology，S）;（3）胰腺外器官受累（other organ involvement，OOI）;（4）組織學（histology，H）;（5）對激素治療的反應（response to steroid，R）。前4項分為2個等級。確診2型AIP必須滿足1/2級P+1級H，或1/2級P+伴IBD+2級H+R，即典型的胰腺影像學特征及典型的病理特征，或典型的影像學特征+合并IBD+對糖皮質激素治療反應。疑診2型AIP必須滿足1/2級P+2級H，或1/2級P+伴IBD+R，即典型的胰腺影像學特征及較為典型的病理特征，或典型的影像學特征+合并IBD+對糖皮質激素治療有良好反應。

影像學特征中的典型改變定義為胰腺彌漫性增大伴延遲增強（有時與邊緣樣增強相關），相對不典型改變定義為胰腺節段性或局灶性放大伴延遲增強。病理特征定義為鏡下見胰腺導管管壁粒細胞浸潤，伴或不伴粒細胞性腺泡炎癥；同時IgG4陽性細胞缺失或很少（0～10細胞/高倍視野）][6-7]，且排除惡性腫瘤。對糖皮質激素治療反應的評估是在使用0.6～1.0 mg/kg潑尼松龍治療2周～3個月后復查影像學和血清CA19-9水平[8]，若影像表現改善且血清CA19-9水平無升高，則定義為治療有反應。UC、CD、IBD的診斷符合中國2018年炎癥性腸病指南[9]的標準。

AIP復發定義為在隨訪過程中再次出現相關AIP事件（胰腺相關疼痛、梗阻性黃疸、胰腺外表現等），同時存在胰腺外分泌和內分泌功能不全的表現。胰腺外分泌功能不全定義為糞便彈性蛋白酶＜200 μg/g，或經過胰酶替代治療改善了脂肪瀉[9]；胰腺內分泌功能不全以糖尿病為準。糖尿病的診斷標準為空腹血清葡萄糖水平＞7 mmol/L或糖化血紅蛋白＞6%[10]。

三、觀察指標

記錄患者的性別、診斷時年齡、發病時間、臨床癥狀、合并癥、實驗室及影像學檢查結果、胰腺外器官受累情況、治療方式及特殊用藥。通過出院后門診復查記錄評估隨訪情況。

四、統計學處理

應用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、秩和檢驗或Fisher確切概率法?；颊呱媲闆r采用Kaplan-Meier分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

共納入25例符合2型AIP臨床診斷標準的患者，其中16例為確診患者，9例為疑診患者。男性19例，女性6例。發病年齡11～73歲，平均40歲。10例有長期吸煙史，6例有飲酒史。1例合并膽囊結石。18例合并IBD，其中16例合并UC，1例合并CD,1例合并未定型結腸炎。

二、2型AIP診斷及治療轉歸

23例（92.0%）患者有腹痛癥狀，其中3例以急性胰腺炎為首發表現，通過結腸鏡、EUS確診為2型AIP合并UC；2例患者初始表現為胰腺占位，因無法排除惡性腫瘤行外科手術，術后病理確診為2型AIP；1例患者因UC緩解后腹痛并發嚴重抑郁狀態，反復就診后確診為2型AIP。2例無癥狀，因體檢偶然發現胰腺腫物，最終通過完善檢查確診。

25例患者均有較為典型的胰腺影像學特征（圖1）。13例（52.0%）表現為胰腺彌漫腫大，12例（48.0%）表現為胰腺局灶或多灶性腫物，其中5例表現為胰腺局灶腫物合并胰腺彌漫腫脹。15例完成了EUS（圖2）。

圖1 患者男，29歲，2型自身免疫性胰腺炎合并潰瘍性結腸炎。胰腺CT見胰腺飽滿，增強后動脈期見多發斑片結節狀低強化灶，分布較均勻，主胰管未見顯影（1A）。MRCP顯示肝內外膽管形態自然，主胰管形態欠規則，胰體部較長節段狹窄，狹窄節段上游主胰管無明顯擴張（1B） 圖2 患者女，19歲，2型自身免疫性胰腺炎合并潰瘍性結腸炎。超聲內鏡下見腺頭、尾部實質內多發片狀強回聲，直徑0.5～11.1 cm，后方無聲影；膽總管、胰管末見明顯擴張，胰腺及胰周末見明確占位性病變

25例患者血清IgG4水平均在正常范圍。中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）陽性率35.3%（6/17），抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）陽性率29.2%（7/24）。1例ANCA和ANA同時陽性，3例急性胰腺炎患者血淀粉酶及脂肪酶升高。

16例病理確診的患者中，2例為手術病理，1例為介入穿刺組織活檢，13例（81%）為EUS-FNA。病理檢查均見胰腺組織胰管管壁粒細胞浸潤，胰管內較多中性粒細胞聚集（圖3）。

圖3 2型自身免疫性胰腺炎胰腺組織病理改變（蘇木精-伊紅染色 ×40）

2例手術患者術后恢復良好，未再出現腹痛發作。其余患者均在激素治療后獲得臨床及影像學表現的緩解。所有患者均在診斷后隨訪6個月以上，均未出現復發證據，無胰腺炎再發（包括發作性上腹痛、胰酶升高及胰腺影像學改變），均無血清CA19-9異常。

三、2型AIP與1型AIP患者比較

與1型AIP患者比較，2型AIP發病年齡低；腹痛發病率高，無黃疸；胰腺外器官受累發生率低，且主要集中于腸道；血清IgG4水平均在正常范圍內；無1例復發。兩組上述差異均有統計學意義（表1)。

表1 2型AIP與1型AIP患者臨床特征比較

四、2型AIP中合并IBD的相關特點

18例合并IBD的2型AIP患者年齡為（37±18）歲，男性13例，女性5例；IBD病史為（11.6±12.6）個月。16例合并UC（E3全結腸型15例，E1直腸型1例）的患者中，10例經影像學檢查發現，4例行結腸鏡檢查發現，1例在AIP治療好轉后1年發現。1例CD患者合并多發腸道狹窄伴腸瘺，CD病情發作間期出現胰腺炎。1例未定型結腸炎患者在腸瘺穿孔手術恢復期發現胰腺炎。

討 論

2型AIP的發病率和患病率在全球范圍內有所不同，歐洲和北美的發病率較高，而亞洲和其他地區較低。Conti等[11]納入10個國家共1 064例AIP患者，其中2型僅占8.08%。Kamisawa等[12]的一項研究報道，2型AIP患者在165例日本AIP患者中只有2例（1.2%），在124例韓國患者中有7例（5.6%）。近年來有研究提示亞洲2型AIP有所增加[7]。本中心既往研究在2016年以前僅有6例2型AIP,占AIP患者的3%。本次研究提示該比例達到約4%，呈增加趨勢。

本研究結果顯示，與1型AIP比較，2型AIP患者發病年齡低，最常見癥狀為腹痛，60%患有IBD，與文獻報道的腹痛是2型AIP最常見的臨床癥狀，且大多數患者同時患有IBD的研究結果一致[8]。無痛性黃疸是1型AIP最常見的臨床癥狀，常累及胰腺外器官，而2型AIP極少出現黃疸，胰腺外器官較少累及[5]。本組無1例出現黃疸，無胰腺外器官累及，提示2種類型AIP的發病機制可能存在差異，值得深入探討。本研究發現多數2型AIP患者合并腸道炎癥性病變。3例患者因胰腺炎原因未明行結腸鏡發現UC，進而確診2型AIP，提示詳細詢問癥狀并合理選擇相應檢查，對于2型AIP診斷具有重要意義。2型AIP可能與IBD的活動不平行，與文獻報道一致[13]?？傊?，由于IBD同樣可能有腹痛和消瘦等表現，可導致臨床忽視及漏診。腸道受累應當成為2型AIP機制研究的切入點。

本組部分患者是在IBD治療過程中通過影像學評估發現胰腺病變后被診斷為2型AIP。2型AIP的影像學特征和1型AIP一樣多變。彌散型胰腺腫脹須注意和急性水腫性胰腺炎[14]鑒別。局灶性腫物可以是胰腺腫瘤，也可能是以胰腺腫物為表現的AIP[15]。本組患者多表現為胰腺彌漫增大，甚至出現與1型AIP相同的包殼征（capsule-like rim），其次表現為胰腺占位病變，與文獻報道一致[16]。雖然基于增強CT的臨床研究證實，放射組學分析可以定量測量病灶內異質性，有助于區分腫塊型胰腺炎和胰腺惡性腫瘤，然而這些特征很難用肉眼檢測到，需要借助特殊的技術支持實現[17]，暫時還難以廣泛應用。因此，單純依靠影像學對于2型AIP的診斷價值有限。結合病史和影像學可以顯著提高2型AIP的臨床發現。

EUS對2型AIP的診斷具有重要價值。2型AIP的綜合診斷需結合病史、影像、病理及糖皮質激素的治療反應來確定，診斷難度較大。本組早期有2例胰腺占位病變患者因癥狀不典型，均按胰腺腫瘤行外科手術，術后病理確診為2型AIP；3例患者最初因為腹痛、胰酶升高、影像學上胰腺腫脹，符合“急性胰腺炎”的診斷標準。但因治療效果不佳，患者反復就診，最終均通過EUS確診，和國外報道相似[18]。目前，EUS-FNA的診斷意義已獲國際共識推薦[19-20]。本組2018年以來發現的2型AIP均經EUS-FNA獲得組織而確診，占所有病例的50%（7/14），提升了對AIP的診斷水平。故建議對不明原因胰腺占位，應盡可能通過EUS-FNA進一步取得病理學證據，排除惡性腫瘤的同時可有助發現2型AIP。

本組所有2型AIP患者的IgG4水平都在正常范圍內，這有助于鑒別1型和2型AIP。其他指標如ANA和ANCA陽性率僅為29.2%和35.3%，靈敏度和特異度均不高。因2型AIP缺乏特異的診斷血清學標志物，導致這類患者和胰腺腫瘤、胰腺炎如急性水腫性胰腺炎和慢性胰腺炎很難鑒別。

本研究通過6～12個月的隨訪，2型AIP對激素治療反應良好，未見復發，也無嚴重的并發癥或合并癥，無惡性腫瘤發生，說明2型AIP短期預后較好。故對激素反應不佳或者反復發作的胰腺炎患者，不要輕易診斷2型AIP。這類患者的長期預后還需要更深入的研究。

本研究存在一定局限性：（1）屬于回顧性的臨床研究，對2型AIP的篩選進行了非常嚴格的剔除，可能導致選擇性偏差。（2）隨訪時間較短，例數較少，對于長期預后研究不夠。希望通過對該病的不斷學習和積累，與國內其他醫療中心一起，加深對該病的理解和認識，提高診治水平。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明賴雅敏、錢家鳴：初稿撰寫、審閱及修改；常曉燕、朱亮：數據結果可視化、分析及整理；楊紅、郭濤、楊愛明：方法設計及數據分析；錢家鳴、吳東：方法設計、實驗督導、稿件修改及經費獲取