不同性別和年齡的精神分裂癥患者服用抗精神病藥的等效劑量比較分析

任方芳,司騏,楊震,張婷婷,徐初琛,隋毓秀

精神分裂癥是一組臨床常見但至今病因未明的重性精神障礙,2019年中國精神衛生調查顯示,我國成人精神分裂癥終生患病率為0.6%[1]。多在青壯年緩慢或亞急性發病,常表現為感知、行為、思維、情感、意志行為等多方面的障礙,同時伴有精神活動與環境的不相協調,可反復發作、加重或惡化,已被世界衛生組織列為全球十大致殘原因之一[2]。精神分裂癥患者中與性別相關的差異表現在很多方面,包括患病率、發病年齡、治療反應、不良反應以及病程等[3]。不同性別、不同年齡患者對抗精神病藥物的吸收和代謝都存在差別,給藥時應根據具體情況斟酌使用。一項有關氯氮平有效性和安全性的系統綜述報告,男性更容易出現代謝異常,如膽固醇或三酰甘油升高、高血壓和心血管風險,而女性的體質量增加、便秘及高血糖風險更高[4]。在另一項對比抗精神病藥物治療有效劑量的研究發現,男性患者需要更高劑量的抗精神病藥物才能產生治療反應[5]。國際臨床實踐指南(CPG)也建議在治療精神分裂癥患者時考慮性別方面,但目前仍缺乏來自臨床試驗的標明性別對治療反應的一致證據。本研究旨在通過回顧性調查分析,討論不同性別和不同年齡的精神分裂癥患者服用抗精神病藥等效劑量的差異性。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2018年11月至2019年11月在南京腦科醫院住院的精神分裂癥患者。入組標準:①符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標準;②抗精神病藥物治療后精神癥狀明顯改善,臨床療效達顯著進步,臨床療效總評量表CGI評分為1或2;③治療周期>3周,無嚴重不良反應。排除標準:①嚴重的神經系統或軀體疾病;②妊娠或哺乳期婦女。按納入排除標準共1 552例,男774例,年齡14～66歲,平均(34.40±12.80)歲,病程1～564個月,平均(120.67±119.87)個月;女778例,年齡13～66歲,平均(39.95±13.92)歲,病程1～600個月,平均(143.50±128.63)個月。男女上述一般信息比較差異均無統計學意義 (P均>0.05)。

入組患者使用的抗精神病藥物分組為:氯氮平組95例;奮乃靜組3例;奧氮平組340例;氨磺必利組163例;利培酮組232例;阿立哌唑組54例;喹硫平組23例;氯丙嗪組7例;齊拉西酮組7例;氟哌啶醇組3例。單一用藥共927例,聯合藥物組625例(均為兩種抗精神病藥聯合)。

1.2 方法

對入組患者的一般資料及應用抗精神病藥物情況進行統計分析。將男女患者按年齡分為≤15歲,16～25歲,26～35歲,36～45歲,46～55歲和≥56歲段。所有抗精神病藥物的有效劑量按照經典平均劑量法換算成奧氮平的等效劑量進行比較[6],詳見表1。

表1 抗精神病藥換算為奧氮平等效劑量

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不同性別患者所用藥物及等效劑量的比較

阿立哌唑組男性患者14例(1.81%),平均有效劑量(15.56±4.11)mg,女性患者40例(5.14%),平均有效劑量(14.20±3.92)mg;氯氮平組男性患者43例(5.56%),平均有效劑量(7.90±2.52)mg,女性患者52例(6.68%),平均有效劑量(6.54±2.58)mg;喹硫平組男性患者8例(1.03%),平均有效劑量(16.64±3.68)mg,女性患者15例(1.93%),平均有效劑量(14.09±7.41);利培酮組男性患者83例(10.72%),平均有效劑量(11.94±2.50)mg,女性患者149例(19.15%),平均有效劑量(10.53±2.57)mg;氨磺必利組男性患者74例(9.56%),平均有效劑量(18.95±4.89)mg,女性患者89例(11.44%),平均有效劑量(18.31±5.94)mg;奧氮平組男性患者156例(20.16%),平均有效劑量(16.99±3.59)mg,女性患者184例(23.65%),平均有效劑量(16.39±4.20)mg;聯合藥物組男性患者391例(50.52%),平均有效劑量(22.60±8.08)mg,女性患者234例(30.08%),平均有效劑量(18.45±7.08)mg。奮乃靜組、氟哌啶醇組、齊拉西酮組因樣本量少,未納入統計。結果顯示利培酮以及聯合藥物組,女性精神分裂癥患者的有效劑量顯著低于男性患者,兩組比較差異有統計學意義(P<0.001),氯氮平組女性患者的有效劑量也低于男性患者,兩組比較差異有統計學意義(P=0.011)。見表2。

表2 不同性別患者所用藥物及有效劑量比較

2.2 不同年齡段男女抗精神病藥物有效劑量比較

13～15歲年齡段樣本量太少(n=10例),故沒有納入統計。單因素方差分析顯示男性不同年齡段藥物劑量差異有統計學意義(P<0.001),事后兩兩比較顯示56～66歲年齡段服藥劑量小于其他4組(56～66歲 vs16～25歲,P<0.001;56～66歲 vs26～35歲,P<0.001;56～66歲 vs36～45歲,P=0.001;56～66歲 vs46～55歲,P=0.002),差異具有統計學意義。單因素方差分析顯示女性不同年齡段藥物劑量差異存在統計學意義(P<0.001),事后兩兩比較顯示示56～66歲年齡段服藥劑量顯著小于其他4組((56～66歲 vs 16～25歲,P<0.001;56～66歲 vs 26～35歲,P<0.001;56～66歲 vs 36～45歲,P<0.001;56～66歲 vs.46～55歲,P=0.007);46～55歲年齡段服藥劑量顯著小于16～25歲年齡段和26～35歲年齡段(46～55歲 vs.16～25歲,P=0.008;46～55歲 vs.26～35歲,P<0.001);36～45歲年齡段服藥劑量顯著小于26～35歲年齡段(P=0.027)。見表3。

表3 不同年齡段男女患者抗精神病藥物有效劑量比較

3 討論

本研究通過對精神分裂癥住院患者抗精神病藥物使用劑量進行回顧性分析,比較不同性別的用藥方案,結果表明近半數患者使用兩種及以上抗精神病藥物聯合的治療方案,聯合用藥的患者中女性患者平均有效劑量顯著低于男性患者。各年齡段不同性別用藥劑量比較結果表明16～55歲年齡段男性患者用藥劑量顯著高于女性患者,差異有統計學意義。

既往研究表明性別對抗精神病藥物作用的主要神經遞質多巴胺2(dopamine 2,D2)受體,以及代謝抗精神病藥物的肝酶均會產生影響,可能導致抗精神病藥物治療方案的選擇存在性別差異。影響抗精神病藥物療效的因素包括該藥物本身作用的神經遞質受體,以及患者的年齡、性別、健康狀況、遺傳因素等?？紤]到目前臨床上使用的抗精神病藥物均有D2受體拮抗作用,因此研究性別差異與抗精神病藥對D2受體阻滯作用的相關性可能對臨床醫師治療精神分裂癥用藥具有指導意義。多巴胺在喚醒、感覺處理、動機、運動行為等方面具有關鍵作用,動物研究表明多巴胺(DA)的合成、釋放、再攝取等過程存在性別依賴性[7-8]。既往研究表明,紋狀體突觸后細胞上60%的D2受體需要被抗DA能配體占據,方能達到控制精神病性癥狀的目的,然而當DA能配體占有率達到80%便會產生錐體外系反應,上述閾值可能受到性別調節的作用。Kaasinen等[9]報告,相比男性,女性在左側和右側前扣帶回皮質具有更高的DA受體結合潛能,為性別差異對于抗精神病藥物療效的影響提供了部分證據。Eugene等[10]在正電子發射型計算機斷層顯像(PET)研究中比較了不同性別使用奧氮平患者D2受體占用率的差異,結果顯示相比男性,女性需要更小的口服奧氮平劑量即可達到理想的D2受體占用率,該研究結果與本研究一致。以上結果表明,第二代抗精神病藥(奧氮平當量)劑量相同的情況下,對于女性患者的治療有效率要高于男性。對此有研究者認為睪酮和雌激素參與調節抗精神病藥與D2受體的結合,女性月經周期、懷孕、激素替代治療等均會對D2受體水平產生影響;此外與藥物代謝相關的細胞色素(CYP)P450、CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4和大腦中D2受體性別基因型可能存在相互作用,導致不同性別藥物代謝動力學存在差異[10-11]。

不同年齡段性別與藥物劑量的比較結果顯示,精神分裂癥男性患者治療所需的抗精神病藥物劑量高于同年齡段女性患者。Tveito等[12]納入1 223例使用帕利哌酮的精神分裂癥患者,比較性別、年齡對藥物濃度的影響,結果顯示當藥物劑量相同時,女性患者外周血藥物濃度高于男性患者,年齡與血藥濃度呈正相關,提示男性可能需要更大的藥物劑量才能到達相同的治療效果。在一項關于早發精神分裂癥(early-onset schizophrenia,EOS)患者服藥劑量性別差異的研究中發現,在13～17歲年齡段中,男性EOS患者使用奧氮平和喹硫平的劑量顯著高于女性EOS患者[13]。雖然在本研究中并沒有發現13～15歲年齡段男性精神分裂癥患者與女性精神分裂癥患者使用抗精神病藥物劑量是否存在統計學意義,但男性使用藥物劑量平均值高于女性,并且在16～25歲年齡段中,男性使用藥物劑量顯著高于女性。以上結果表明性別以及年齡因素均可能對精神分裂癥患者抗精神病藥物治療劑量產生影響,需要進一步研究以明確性別以及年齡與抗精神病藥物劑量之間的病理生理機制。

本研究也存在一些局限性:①缺少對于藥物不良反應的統計;②青年組男女患者還有體質量和代謝效率的影響未能全面考慮,將來可以進一步研究;③本研究局限于精神分裂癥患者急性發作期藥物治療方案及劑量,應當進行長期隨訪以評估患者維持期服藥情況。

本研究為抗精神病藥物在不同性別以及不同年齡段精神分裂癥患者中的使用提供了回顧性證據,結果表明男性精神分裂癥患者所需要的抗精神病藥物劑量高于同年齡段女性患者,為臨床醫生在制定治療方案提供了一定參考。

致謝：本研究受到國家重點研發計劃“中國精神障礙隊列研究”的支持,部分研究數據源于“中國精神障礙隊列研究”中南京腦科醫院收集的精神分裂癥患者的臨床信息,在此表示衷心感謝!