發作性睡病共病精神分裂癥1例報告并文獻復習

徐玉林,呂劍英,許濤,鄭蔚,郭慶軍,章炎文,許濤,婁振山

發作性睡病(narcolepsy)是一種罕見的以日間過度睡眠為主要臨床表現的中樞性睡眠-覺醒障礙性疾病,全世界患病率0.02%～0.067%,在我國約為0.033%[1-2]。發作性睡病發病年齡較早,通常在兒童或青少年時期出現癥狀,并且早期表現常不典型或伴發精神病樣癥狀,臨床上特別容易和神經精神類疾病,如癲癇、抑郁障礙或精神分裂癥等相混淆[3-4]。該病是一種終身性疾患,治療不及時會嚴重影響患者學習、生活,臨床上雖然很少出現發作性睡病和精神分裂癥共病的情況[5-6],但鑒于兩者在癥狀表現方面的相似、發病年齡段的重疊,加上藥物治療作用機制相反,因此臨床上兩者的鑒別診斷尤其值得關注,并且對于能夠給予早期合理治療尤其重要。

本文通過回顧我科2021年診治的1名發作性

睡病共病精神分裂癥患者,從臨床資料、診斷與鑒別以及藥物方案選擇等方面進行分析,以期為臨床工作提供參考,現將案例報告如下。

1 病例

患者男,14歲,初二學生,因“嗜睡6年,伴行為怪異、感被議論4年,加重1個月”就診?；颊咦杂仔愿駜认?8歲時無明顯誘因出現間斷白天困倦癥狀,課堂上、寫作業時經常睡著,每天晚上平均睡眠>10 h,但日間瞌睡表現仍持續,在當地醫院初步診斷“嗜睡癥”,給予鹽酸哌甲酯片、鹽酸文拉法辛緩釋膠囊治療,自訴療效不佳,服藥2年后自行停藥。4年前逐漸感到同學都在嘲笑自己,處處針對、議論自己,不愿意上學,回避與同學接觸。訴有“靈魂”附著在自己身上,常常自言自語,問起緣由答曰與該“靈魂”對話。在此期間,白天仍總感困倦,一天內常多次在不知不覺中睡著,持續數分鐘后即醒來,醒后感到倦意減輕、頭腦清醒。近1月來,上述癥狀加重,拒絕上學,不與家人以外的任何人接觸;認為有人控制自己,命令自己尋找刀具,訴與大腦中某人約定好準備輕生。白天困倦嗜睡,常大段時間不愿起床,行為懶散,不修邊幅。家人訴其通常晚上22時上床睡覺,數分鐘內常能入睡,但頻繁醒轉,多夢,未見睡前或睡眠過程中不能活動,無打鼾、叫喊、意識喪失等。胃納一般,兩便無殊,體質量未見明顯變化。無情緒低落、思維遲緩表現,無情緒高漲、言語行為增多,否認家族類似疾病發作史,否認顱腦外傷、顱內腫瘤、神經系統疾病史。體格檢查:心肺腹檢查及神經系統檢查未見明顯異常。?？茩z查:神志清,接觸被動,行為違拗,數問一答,嗜睡,存在幻聽、關系妄想、被害妄想等精神病性癥狀,記憶力減退,注意力不集中,自知力不全。輔助檢查:既往24h腦電圖、頭顱電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振(MRI)檢查均未見明顯異常,入院檢查谷丙轉氨酶157 U/L、谷草轉氨酶61 U/L,余生化各項及血尿糞常規、甲狀腺功能和心電圖檢查均未見明顯異常。

表1 多次睡眠潛伏期試驗報告

2 討論

2.1 發作性睡病共病精神分裂癥的診斷及鑒別診斷

發作性睡病的典型臨床表現為日間反復發作的無法遏制的睡眠、猝倒發作和夜間睡眠障礙(包括睡眠中斷、睡眠癱瘓、入睡前幻覺、夢魘、異態睡眠以及REM睡眠期行為障礙等)。本病的特征性病理改變是下丘腦分泌素(hypocretin,Hcrt)神經元特異性受損[7-8]。正常情況下,Hcrt神經元通過廣泛刺激覺醒神經元來維持大腦的清醒狀態,同時激活快眼動睡眠抑制區域維持肌肉張力;然而,在典型發作性睡病患者中,因Hcrt神經元缺失,產生對睡眠-覺醒周期的調節紊亂,同時因睡眠抑制區域的興奮驅動喪失,導致嗜睡和猝倒的發生[9-10]。

國際睡眠障礙分類-第3版(International classification of sleep disorders,3rd edition,ICSD-3)根據臨床表現及腦脊液Hcrt含量,將發作性睡病分為發作性睡病1型和發作性睡病2型。發作性睡病1型以腦脊液Hcrt水平顯著下降伴典型猝倒發作為特征;發作性睡病2型臨床表現無典型猝倒發作,結合夜間多相睡眠圖(nPSG)和標準的多次小睡潛伏期試驗(MSLT)檢查可資診斷[7,11]。因本病發作時患者警覺性與肌張力下降,需與特發性過度睡眠、癲癇、短暫性腦缺血發作或精神心理障礙相鑒別。

本文案例臨床表現欠典型并且復雜,表現為日間反復出現不可抗拒的睡眠需求增多,夜間多導睡眠圖呈現出快眼動睡眠潛伏期小于15 min(本患者為1.5 min),多次睡眠潛伏期試驗顯示平均入睡潛伏期小于8 min(本患者為1.4 min),患者日間出現4次睡眠始發REM睡眠現象(標準為出現2次或更多次),符合發作性睡病診斷標準。此外,該病例存在明確幻覺、妄想、言語紊亂等表現,同時社會功能受損,符合精神分裂癥的嚴重程度標準和病程標準,且排除軀體疾病或物質濫用所致精神障礙,符合精神分裂癥診斷標準。綜上,發作性睡病共病精神分裂癥診斷成立。本案例診治的初始階段,圍繞精神分裂癥單一診斷治療,白天過度睡眠被認為是該病的其中一個癥狀表現,同時患者夜間睡眠障礙也被解釋成為白天過度嗜睡的促發因素,以上都是造成延誤診斷或漏診的重要原因。同樣,文獻指出發作性睡病很少出現分離、妄想等癥狀,一旦合并上述表現提示共病的可能或考慮將精神分裂癥作為首要診斷[12-14]?；仡櫸墨I研究,也在一定程度上反映出發作性睡病與精神病性癥狀或精神分裂癥之間存在復雜關聯,進而產生早期無法獲得正確診斷和有效治療方面的困擾[15]。

2.2 發作性睡病共病精神分裂癥的治療

發作性睡病的藥物治療涉及三個方面內容:精神振奮劑治療日間嗜睡,抗抑郁劑改善猝倒癥狀,鎮靜催眠藥治療夜間睡眠障礙。除藥物治療,臨床經驗指出,心理行為干預對發作性睡眠治療同樣有效,值得推薦。中國發作性睡病診斷與治療指南指出該病的總體治療目標為:①通過心理行為療法和藥物治療減少白天過度睡眠、控制猝倒發作、改善夜間睡眠;②調適心理行為,幫助患者盡可能恢復日常生活和社會功能;③盡可能減少發作性睡病伴隨的癥狀或疾病;④減少和避免藥物干預帶來的不良反應[8,16]。本文案例臨床癥狀突出,兼有發作性睡病和精神分裂癥雙重表現,通過查閱相關文獻報道,目前尚未見發表治療該類共病患者的藥物臨床試驗?？紤]到藥物治療發作性睡病共病精神分裂癥面臨相互矛盾的局面:精神振奮劑通過增強腦內多巴胺能神經活性發揮促覺醒作用的同時會誘發精神癥狀的發生,而抗精神病藥物可通過阻斷多巴胺和組胺的傳遞而加重嗜睡。據此,有學者建議維持使用單一促覺醒藥物,優先選擇莫達非尼,借助其多神經通路興奮活性,即增強膽堿能、谷氨酸能、組胺能神經傳遞,而非單獨的多巴胺能介導機制[17-18]。同時,在抗精神病藥物選擇上更推薦弱鎮靜作用的藥物,如利培酮和阿立哌唑[19]。

本案例的實際治療中以藥物治療為主,根據指南,促覺醒藥物首選莫達非尼,莫達非尼是弱多巴胺轉運體(DAT)抑制劑[20],其藥代動力學的特點能夠較為理想的增強多巴胺緊張性活動以促進覺醒,而不是增加多巴胺時相性活動以產生強化和濫用。鑒于利培酮在本案例中療效不顯著,逐漸替換為阿立哌唑。阿立哌唑屬多巴胺和5-羥色胺系統穩定劑[21],具有D2受體部分拮抗作用、5-HT1A受體部分機動作用和5-HT2A受體拮抗作用,其藥理作用表現為對多巴胺系統具有雙向調節作用:理論上在多巴胺濃度高時可降低多巴胺活動,從而改善精神病陽性癥狀;在多巴胺濃度低時可提高多巴胺活動,從而改善認知、陰性癥狀以及心境癥狀。此案例為兼顧平衡促覺醒與抗精神病治療作用,最終形成莫達非尼聯合阿立哌唑的治療方案,后期視情況可考慮配合心理行為干預,以達到盡可能控制疾病伴隨癥狀,減少藥物不良反應、幫助患者回歸社會的目的。

2.3 本文案例提示

發作性睡病臨床發病率低而危害性高,早期診斷及治療對于患者意義重大,臨床醫生對待可疑癥狀表現者應該高度警惕該病的可能,增強對此疾病的診斷意識。值得指出的是,發作性睡病從發病到確診一般需要經歷2～10年[22],而期間或可出現顯著的癥狀演變,尤其在兒童及青少年患者中癥狀表現可能極不典型,而且伴隨精神病樣表現或共病精神分裂癥均較成人更為常見[23-24]。因此,如何區分并定義諸如典型發作性睡病癥狀、發作性睡病的精神病樣表現和發作性睡病共病精神分裂癥等來促進正確的臨床診斷,以及為此疾病的臨床管理提供指導仍然任重道遠。