胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-1表達與首發精神分裂癥患者認知損傷的相關性

潘淑娟,李偉,譚云龍

認知損傷是精神分裂癥的核心癥狀之一,主要涉及注意、記憶和信息整合等方面的障礙,反映了疾病的嚴重程度,也是影響患者社會功能康復的重要因素[1]。精神分裂癥認知功能研究已成為當今精神醫學界的研究熱點。有研究表明,精神分裂癥的發生可能與神經元損傷-保護因素失衡有關,而胰島素樣生長因子(IGF-1)及其相關的結合蛋白(IGFBP)在其中扮演了重要的角色[2-3],它們的作用包括對神經損害保護、神經發生、髓鞘形成、突觸發生和樹突形成[4-5]。國外研究發現轉基因小鼠IGFBP-1的過度表達引起腦室的擴大,同時IGF-1的表達水平降低了50%,導致IGF-1生物活性進一步降低。由此推測,IGFBP-1的過表達引起IGF功能受到抑制,導致大腦發育過程受到嚴重損害[6]。另一研究[7]表明IGF-1和IGFBP-1的表達失調可能增加個體對精神分裂癥的易感性。本研究以首發精神分裂癥患者為研究對象,通過分析精神分裂癥患者外周血中IGF-1與IGFBP-1的表達與認知損傷的相關性,為進一步了解精神分裂癥的發病機制提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 對象

精神分裂癥組為103例2017年1月至2021年1月來自北京回龍觀醫院的住院首發精神分裂癥患者。入組標準:①診斷符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-IV);②年齡18～50歲;③病程≤3年(平均為1年)[8];④在血液檢測、精神臨床癥狀和認知評價之前服用抗精神病藥物的時間<2周。排除標準:①伴有精神發育遲緩或腦器質性疾病;②伴有物質濫用(煙草除外);③伴有影響胰島素生長因子相關的軀體疾病如糖尿病,及具有糖尿病家族史的人群;④妊娠或哺乳期婦女。

正常對照組(Healthy controls,HCs)為通過廣告招募,來自北京回龍觀地區,年齡和性別與精神分裂癥組相匹配健康人員64名。入組標準:①年齡18～50歲;②無精神疾病及精神疾病家族史。排除標準同精神分裂癥組。本研究經北京回龍觀醫院倫理委員會批準,所有受試者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估 采血當日上午,由兩名精神科醫師采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評估患者的臨床癥狀及嚴重程度。在評估前對精神科醫師進行PANSS使用方法培訓,獨立評估5例患者,一致性檢驗組內相關系數≥0.8。本研究以PANSS總分和三個分量表分作為分析指標。

1.2.2 認知功能評估 使用國際公認的標準化精神分裂癥認知功能成套測驗共識-中文版[measurement and treatment research to improve cognitive in schizophrenia (MATRICS) consensus cognitive battery,MCCB]評估精神分裂癥患者認知損害的程度[9]。MCCB包括7個心理維度,10項分測驗:①處理速度,包括連線測驗、符號編碼及語言流暢性;②注意/警覺,即持續操作測驗;③工作記憶,包括數字序列和空間廣度;④言語學習和記憶,即言語記憶;⑤視覺學習和記憶,即視覺記憶;⑥推理與問題解決能力,即迷宮測驗;⑦社會認知,即情緒管理。在評估前對精神科醫師經過統一規范化培訓;明確量表各項含義,統一詢問標準,最終使量表使用及認知功能評估等達成一致后實施研究。

1.2.3 樣本的收集及檢測 所有受試者入組后于第二日清晨7:00～9:00取空腹靜脈血5ml,置于含促凝劑的真空采血管中,2 h內離心分離血清(5 000 rpm,10 min),儲存于-80°C冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附測定試劑盒(Biosensis,USA)測定血清IGF-1 和 IGFBP-1蛋白表達水平。檢測步驟嚴格按照試劑說明書,測試均使用同一批號的試劑盒,批內差異系數<5%,批間差異系數<7%。IGF-1、IGFBP-1濃度以μg/mL表示。

2 結果

2.1 一般資料與臨床癥狀評估

人口統計學結果顯示兩組在性別、年齡、受教育年限均無統計學差異(P>0.05),但是BMI變量(P=0.001)差異有統計學意義,在后續相關性分析中把這些指標均作為控制變量。見表1。

表1 兩組一般人口學資料與PNASS評分比較

2.2 兩組認知功能及IGF-1、IGFBP-1比較

精神分裂癥組在信息處理處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、推理與問題解決、社會認知及MCCB總分和各項得分均低于HCs組,差異均有統計學意義(P<0.001)。精神分裂癥組IGFBP-1表達水平高于HCs組,差異有統計學意義(P<0.05);IGF-1表達水平與HCs組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組MCCB 評分與 IGF-1、IGFBP-1表達水平的比較

2.3 精神分裂癥組IGF-1、IGFBP-1與PANSS、MCCB評分的相關性

在精神分裂癥患者組中,將性別、年齡、受教育年限和BMI作為協變量進行控制,Spearman偏相關分析顯示IGFBP-1、IGF-1與陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分和PANSS總分均無統計學相關性(P均>0.05)。IGF-1的表達水平與患者認知功能維度中的工作記憶(r=-0.306)、言語學習與記憶(r=-0.266)、視覺學習與記憶(r=-0.24)、社會認知(r=-0.231)及MCCB總分(r=-0.265)均呈負相關(P均<0.05),與處理速度、注意/警覺、推理與問題解決能力評分均無相關性(P均>0.05)。GFBP-1的表達水平與患者的認知功能維度中的處理速度評分呈負相關(r=-0.243,P<0.05),與注意/警覺、工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、推理與問題解決能力、社會認知及MCCB總分均無相關性(P均>0.05)。見表3。

表3 精神分裂癥組IGF-1、IGFBP-1與PANSS、MCCB量表評分的相關性分析

3 討論

精神分裂癥的神經發育假說認為,精神分裂癥通常起源于大腦發育障礙[10],IGF-1是胰島素超家族成員之一,是大腦重要的生長因子,調節神經發生,神經元存活和髓鞘形成[11]。本研究旨在通過檢測精神分裂癥患者與HCs組外周血中IGF-1和IGFBP-1的蛋白表達水平,以及與患者認知水平的相關性,有助于進一步了解 IGF系統在精神分裂癥疾病中的作用。

認知損傷是精神分裂癥的核心特征,先前的研究表明,IGF-1信號通路的異常導致許多神經精神疾病認知功能障礙,如較低的血清IGF-1水平與早期帕金森病患者病的認知功能受損相關[12],增加大腦IGF-1表達可以逆轉老年大鼠受損的空間記憶[13]。本研究結果顯示,精神分裂癥患者血清IGF-1水平與認知功能維度中的工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、社會認知及MCCB總分均呈負相關,IGF-1水平越高,患者的認知功能評分越低,這表明精神分裂癥認知損傷過程中存在異常的IGF-1信號傳導。在精神分裂癥疾病中,IGF-1外周血中表達水平的差異目前仍然存在爭議。有學者發現精神分裂癥患者血清IGF-1濃度明顯低于HCs組,且患者血清IGF-1水平與精神病理癥狀有關[14]。而另有研究在探討慢性精神分裂癥患者血清IGF-1水平與精神癥狀的關系中發現精神分裂癥患者血清IGF-1水平與HCs組比較差異無統計學意義[15]。我們的結果與上述結果不一致,與HCs相比,IGF-1水平在患者的外周血中未見明顯改變,不能區分精神分裂癥患者和HCs組,推測本研究和以往研究中招募的精神分裂癥患者存在個體異質性,因此,需要增大樣本量進行進一步的深入研究。

IGFBP-1是中樞神經系統(CNS) 中主要的 IGF 載體蛋白,它結合 IGF-1 并阻止其激活 IGF-1 受體(IGF1R),并啟動細胞內信號的級聯反應,最顯著的是介導神經保護的磷脂酷肌醇3激酶(PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(AKT)和細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路[16-18]。在本研究中發現IGFBP-1表達水平高于HCs組,推測IGFBP-1 的過度表達可能對大腦產生負面影響,這與Ni等[19]的研究結果一致。有研究[20]報道,精神分裂癥患者在未治療前,與健康受試者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值明顯升高,用奧氮平治療5個月后,與健康受試者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值顯著降低。同時,本研究將性別、年齡、受教育年限和BMI作為協變量進行控制的情況下,發現精神分裂癥組IGFBP-1表達水平與患者認知功能維度中的處理速度呈負相關。Ni等[19]研究發現過表達IGFBP-1的轉基因小鼠腦重量顯著減輕,伴隨著總腦DNA和蛋白質含量的降低,髓鞘形成受阻,其原因可能是IGFBP-1過表達通過抑制祖細胞產生及存活來調節少突膠質細胞的數量從而干擾腦白質束軸突形成及導致髓鞘神經元數量的減少,而IGF-1在少突膠質細胞的發育、存活、和髓鞘合成中也起著至關重要的作用,少突膠質細胞是形成髓鞘的關鍵,髓鞘是構成腦白質的基礎。精神分裂癥大腦病理部位涉及多個腦區白質的結構改變,尤其是額葉白質、前聯合、胼胝體和內囊[21],因此推測IGF-1/IGFBP-1可能通過影響腦白質的功能引起精神分裂癥患者的大腦認知損傷。

目前的研究有一些局限性。首先,本研究測量了血清中的IGF-1/IGFBP-1水平,但沒有測量腦脊液(CSF)中的水平。外周IGF-1/IGFBP-1是否反映了大腦中IGF-1/IGFBP-1的水平尚不確定。第二,研究樣本量相對較小,致使研究結論推廣受限,并且需要大規模的臨床研究來證實這一結論。第三,研究僅限于治療前,無法判斷IGF-1/IGFBP-1是否隨治療進展而變化。后續研究擬完善混雜因素控制,同時增加治療后IGF-1/IGFBP-1的表達水平分析,為進一步研究精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據。

總之,本研究揭示首發精神分裂癥患者血清IGFBP-1的表達水平較HCs組增高,且與認知水平維度中加工速度呈負相關,而IGF-1表達水平,精神分裂癥組和HCs組對比差異無統計學意義,但與患者認知功能維度中的工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、社會認知及MCCB總分均呈負相關,這表明IGF-1/IGFBP-1可能參與精神分裂癥認知損傷的病理生理學,為精神分裂癥認知損傷發生機制提供理論研究基礎。