肟的立體選擇性合成概述

張圳，楊凱，宋秋玲

福州大學化學學院，福州 350108

Beckmann重排反應是基礎有機化學中的一大重點，其在現代有機合成中有著非常重要的地位，最重要用途就是方便地用酮來制備酰胺[1]。該反應由德國化學家E. O. Beckmann于1886年首次報道，工業上廣泛利用環己酮肟發生Beckmann重排反應來大量生產己內酰胺[2]。機理研究表明，Beckmann重排反應具有立體選擇性(圖1)，其特點有：(1) 離去基團與遷移基團處于反式位置；(2) 基團的離去與基團的遷移是同步的；(3) 遷移基團在遷移前后構型不變。

圖1 Beckmann重排反應機理

目前國內有機化學教材關于肟相關的內容只有醛或酮與羥胺的縮合產生肟以及Beckmann重排，鮮有提及其肟的立體化學[3]。筆者認為如果能將肟的立體化學內容引入到有機化學的立體化學章節或者醛、酮章節的教學中，既能拓展學生的視野，也有助于激發學生發現和解決難題的興趣。

1 肟

肟是一類非常重要的有機化合物，其通式結構是(R1R2)C＝NOH，當R2為氫原子的肟為醛肟，當R2為其他有機側鏈的肟稱為酮肟[4]。從結構上來看，肟有Z/E兩種異構體，大多數情況下醛肟主要以E構型異構體存在，而酮肟以Z/E兩種異構體混合形式存在。立體化學純的肟在合成、藥物、食品添加劑等領域有著非常重要的應用。肟是Beckmann重排反應[5]的起始原料，受立體選擇性的影響，非立體化學純的肟進行Beckmann重排反應無疑會導致兩種難分離的酰胺(圖2a)。此外，肟在涉及金屬的反應中也有重要的用途，比如肟可以作為碳氫官能團化反應中的導向基團，如Beckmann重排反應一樣，該類反應也具有立體選擇性(圖2b)。肟還廣泛存在于藥物、生物活性分子以及食品添加劑中(圖2c)[6,7]。生物活性評價試驗表明，肟的Z/E兩種構型的生物活性不一樣[8]。因此，發展立體選擇性合成立體化學純肟的方法具有重要的意義。

圖2 立體化學純肟的應用

2 肟的合成進展

2.1 肟的傳統合成

肟的合成可以追溯到19世紀，其傳統合成方法是醛或酮與羥胺的脫水縮合，或者是亞硝基化合物的互變異構[3]。這兩種方法合成的通常是Z/E兩種異構體混合的肟，其比例取決于底物兩邊取代基的空間位阻，如果兩邊取代基越接近，Z/E兩種異構體約接近于1 : 1，通常存在分離純化問題，難以獲得單一的異構體(圖3)，因此，立體化學純的酮肟，尤其是熱力學上不穩定的酮肟的直接立體選擇性合成，在現代合成化學上仍然是一個挑戰。在工業應用、藥物化學、金屬有機等領域的應用中一般需要立體化學純的肟，發展從簡單原料出發經過簡單方法直接立體選擇性合成酮肟具有非常重要的意義，是當前迫切解決的問題。

圖3 肟的傳統合成方法

2.2 肟的立體選擇性合成

1974年，Kaiser課題組從α-溴代苯乙酮肟出發實現了立體選擇性地合成E構型芳基烷基酮肟[9]。該方法的過程可能是α-溴代苯乙酮肟先緩慢消除一分子溴化氫形成α-亞硝基苯乙烯中間體，然后接受親核試劑進攻，最后形成E構型芳基烷基酮肟。當親核試劑為氫負離子(NaBH4)時，能高選擇性地合成Z構型苯乙酮肟(圖4)。

圖4 經α-亞硝基苯乙烯中間體立體選擇性合成酮肟

2013年，Dolliver課題組報道了鈀催化立體專一性交叉偶聯的方法合成立體化學純的酮肟醚[10]。研究者首先從芳香羧酸出發經三步反應合成立體化學純的Z-芳基碘肟醚，然后經鈀催化的Suzuki和Sonogashira偶聯反應合成了一系列立體化學純的二芳基酮肟醚、芳基烯基酮肟醚以及芳基炔基酮肟醚(圖5)。值得一提的是，Z-芳基碘肟醚在進行交叉偶聯反應過程中構型保持不變，具有立體專一性。與多數Suzuki反應相同，芳基硼酸的取代基為給電子基團時產率明顯較高，而缺電子或大位阻取代基不利于該反應的進行。

圖5 立體專一性交叉偶聯反應合成酮肟醚

2019年，宋秋玲課題組發展了立體專一性的1,4-遷移反應策略立體匯聚合成立體化學純的酮肟，以簡單易得的肟氯和芳基硼酸為原料，經該策略可以高效構建立體化學純的二芳基酮肟、烯基芳基酮肟以及Z-構型芳基烷基酮肟(圖6)[11]。在溫和的條件下該策略表現出了優秀的立體選擇性以及廣泛的底物范圍。該方法使用的氯代肟原料容易制備，也無需考慮氯代肟的構型，無論是E、Z構型，還是E/Z混合物都能立體選擇性得到目標產物。通過與經典縮合反應的對比，通過該策略可以得到兩種立體化學純的二芳基酮肟以及縮合方法難以得到的Z構型芳基烷基酮肟。該策略為化學與制藥領域所需的立體化學純酮肟提供了最為直接的合成方法，將有可能推動肟化學的進一步發展。此外研究者還開發了立體化學純二芳基酮肟和Z-構型芳基烷基酮肟的碳氫官能團化反應和Beckmann重排反應，在這些反應過程中沒有發生構型異構化的現象。不足的是，該反應僅適用于芳基硼酸，無法構建二烷基酮肟。

圖6 立體匯聚策略合成立體化學純的酮肟

2.3 通過光介導策略實現肟的合成及構型轉化

通過光介導的能量轉移策略合成傳統方法難以合成的芳基烷基酮肟(醚)備受關注。1972年，Padwa和Albrecht報道了苯乙酮肟醚在254 nm紫外光照射下實現了E構型向Z構型的轉化[12]。2021年，劉強課題組報道了光催化的烯烴雙官能團化反應合成α-氨基酮肟化合物，該方法以N-甲基-N-亞硝基-對甲基苯磺酰胺為自由基雙官能團試劑，通過調控光催化劑的類型可以高立體選擇性得到Z和E兩種立體化學純的α-氨基酮肟化合物(圖7)[13]。

圖7 可見光介導的能量轉移策略合成立體化學純酮肟

機理研究表明，RuII或IrIII催化劑在可見光照射下形成激發態，接著經歷隙間穿越(ISC)轉變為三線態激發態，然后與N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺(NANSs)進行能量轉移后形成磺酰胺氮自由基和一氧化氮自由基。瞬態的磺酰胺氮自由基被烯烴捕獲以產生碳中心的自由基，接著與一氧化氮自由基偶聯，隨后發生互變異構生成Z構型α-氨基酮肟。更高能量的三線態激發態的Ir(III)*3與Z構型α-氨基酮肟經能量轉移能高選擇性地形成E構型α-氨基酮肟。

不久后，Rovis課題組也報道了可見光介導的能量轉移催化E構型芳基烷基酮肟的光異構化來合成Z構型的芳基烷基酮肟(圖8)[14]。研究者認為該反應的過程可能是光催化劑對E構型肟進行三線態敏化促進電子從C＝N的π軌道到π*軌道，生成允許圍繞C―Nσ鍵軸旋轉的雙自由基中間體進而轉化成Z構型肟。在產物Z構型肟中，由于空間位阻的影響使得C―N鍵的π軌道幾乎垂直于苯環的π軌道，導致兩個π體系的共軛減少，從而使分子更難激發。此外，還通過光異構化與Beckmann重排反應一鍋法合成了一系列傳統Beckmann重排反應難以得到的苯甲酰胺類衍生物。

圖8 光異構化策略實現肟的構型轉化

光異構化策略在肟的合成中具有良好的立體選擇性。然而，就目前而言，特別是受體系光照的不均及自由基反應放大時副反應加劇的影響，該類反應無法大規模進行。隨著諸如連續流合成[15]等新型技術的發展，相信未來將有望克服系列困難，在生產過程中展示出光催化反應的優勢。

3 結語

本文介紹了合成立體化學純肟的研究進展，包括親核試劑進攻α-亞硝基苯乙烯中間體、交叉偶聯反應以及可見光介導等策略。但這些策略在底物適用范圍還存在不足，例如二烷基酮肟的立體選擇性合成仍然是一大挑戰。此外，在現有的合成方法之上發展立體化學肟的應用也具有重要的意義。鑒于立體化學純肟的良好應用前景，希望本文能為相關教學科研工作者提供一定的依據和參考。