扭曲型酰胺
——結構與功能

史雷，詹梓燁，余志友

哈爾濱工業大學(深圳)理學院，廣東 深圳 518055

由氨基酸通過肽鍵(即酰胺鍵)相連而組成的蛋白質是生物體細胞、組織的重要組成部分。蛋白質分子中每個酰胺鍵的六個原子同處于一個平面，此平面被稱為肽鍵平面。蛋白質要發揮生物學功能，就必須折疊為一個特定構型，而肽鍵平面就是蛋白質中肽鏈盤曲折疊的基本單位。酰胺鍵的平面性則決定了肽鍵平面的性質，因此其在調節蛋白質的生物活性方面起著舉足輕重的作用。

傳統酰胺分子中的氮原子采取sp2雜化，其孤對電子所在的p軌道會與羰基發生p–π共軛(酰胺鍵共振能為15–20 kcal·mol?1)[1]。這種共軛作用不但使酰胺分子中的電子云密度和鍵長趨于平均化，也阻礙了C(O)―N鍵旋轉，進而使得C、N以及與C、N相連的四個原子均處于在同一平面上。此外，正是由于p–π共軛效應的存在，酰胺可以與其他化合物發生π–π堆積、疏水等作用，從而發揮相應的生物功能。例如在藥物設計中，研究人員通常會引入酰胺結構來促進藥物的吸收并同時提升藥物的傳輸、代謝效率。事實上，酰胺結構的引入也早已被證實是改變小分子藥物生理活性最有效的手段之一。目前約25%的已注冊藥物中含有酰胺結構，同時約55%的潛在藥物中也存在酰胺官能團，圖1所示為部分含有酰胺結構的藥物分子[2–4]。

圖1 部分含酰胺結構的藥物分子

當外力作用使酰胺鍵的平面發生扭曲時，其p–π共軛作用會遭到一定程度的破壞，傳統酰胺因此變成了被扭曲的酰胺，即扭曲型酰胺。扭曲型酰胺的發展一般認為始于1945年Dorothy對青霉素單晶結構的確定[5]。在圖2中三種非共價相互作用的存在下，三級酰胺會更容易發生平面扭曲，而類似的幾何構型的扭曲在一級和二級酰胺中卻不容易實現，因此扭曲型酰胺大多為三級酰胺。與傳統酰胺相比，扭曲型酰胺的N―C(O)鍵更長，但短于一般的胺。另外，其羰基的伸縮振動以及碳譜的化學位移也介于傳統酰胺與酮之間。由于p–π共軛被不同程度地破壞，酰胺鍵的旋轉勢壘與化學惰性會降低，這使得扭曲型酰胺相比傳統平面酰胺而言更容易發生水解、親核取代、氧化等化學轉化。

圖2 酰胺鍵扭曲類型

扭曲型酰胺的物理化學性質會隨著酰胺鍵扭曲程度的不同而發生改變。其扭曲程度通常使用Winkler-Dunitz扭曲參數[6]——扭曲角(τ)、錐狀角(pyramidalization)參數(χN和χC)來衡量，圖3所示為扭曲角、錐狀角參數和鍵角(ω)之間的關系。扭曲角(τ)描述了N―C(O)鍵的扭曲程度，錐狀角參數(χN和χC)分別描述氮原子的和碳原子的角錐化程度(傳統平面酰胺的τ= 0°、χN= 0°、χC= 0°)。扭曲型酰胺中的χC通常為0°或接近0°，所以扭曲酰胺鍵的扭曲程度可以使用扭曲角(τ)和氮原子的角錐化參數(χN)來表示。實驗研究表明τ= 40°和χN= 40°可以被看作是扭曲型酰胺在反應性上區別平面酰胺的閾值[7]。Greenberg首次量化出當扭曲型酰胺的τ值接近40°時，其會更多地呈現氨基酮的反應性而非酰胺的反應性。本文主要聚焦于部分τ＞ 40°，χN＞ 40°的扭曲型酰胺，并將其分為環狀扭曲型酰胺和無環扭曲型酰胺兩部分展開介紹。

圖3 Winkler-Dunitz扭曲參數

橋連內酰胺(如圖4 1.1–1.5)是環狀扭曲型酰胺的典型代表，其主要是通過將酰胺鍵的氮原子置于雙環結構的橋頭位置時造成的幾何構型限制來達到構建扭曲型酰胺的目的。這是由Luke?于1938年提出的設想[8]，且在此之后，Szostak和Aubé[9,10]、Brown[11]、Stoltz[12,13]、Kirby[14,15]等人證實此猜想并開發出一系列新型的橋連內酰胺。與其他類型的扭曲型酰胺相比，橋連內酰胺更容易修飾和調控，這也使得其種類和數量在扭曲型酰胺中獨樹一幟。而且，橋連內酰胺的扭曲角和角錐化參數一般線性相關，因此，也可以使用附加扭曲參數(τ+χN)[16,17](additive distortion parameter)來表示此類酰胺的扭曲程度。這一參數在評估橋連內酰胺特殊的反應性上具有重要意義。含有三環橋連結構單元(1.3)或高剛性金剛烷酮骨架(1.4、1.5)的內酰胺可以最有效地實現酰胺鍵的高度扭轉，其扭曲角可以達到90°。除了橋連內酰胺以外，環狀扭曲型酰胺還可以分為：(1)N-?；罨h酰胺，(2)N-磺?；罨h酰胺，(3)N-季銨化環酰胺，(4) 其他環酰胺。這些酰胺的扭曲角和角錐化參數間并無直接聯系，因此，后續將從扭曲角和角錐化參數分別介紹這幾類環狀扭曲型酰胺。N-?；罨h酰胺(1.6，1.7)中共軛則通過另一個環外羰基來完成，這使得環內酰胺中的共軛被破環，從而實現扭曲。而N-磺?；罨h酰胺(1.16)的扭曲則是由于N-磺?；王０锋I兩側相鄰的碳的取代基之間發生了顯著的非共價相互作用。此外，通過成鹽的方式活化酰胺鍵中的氮，也可以實現酰胺鍵的扭曲，即N-季銨化環酰胺(1.17–1.18)。在其他環酰胺中，酰亞胺大環結構(1.8–1.15)中具有三組和四組非平面酰胺鍵，酰胺鍵的扭曲則通過酰亞胺構象限制來實現。

圖4 扭曲角τ ＞ 40°的環狀酰胺

另一方面，環狀酰胺的幾何扭曲也可以通過氮原子的角錐化來實現。在極端情況下，高度角錐化的酰胺會呈現出胺的化學性質，酰胺的N原子由sp2雜化轉變為sp3雜化。從氮原子的角錐化來說(圖5)，環狀扭曲型酰胺也可以分為以下幾類：(1) 稠環酰胺，(2) 雜環酰胺。一般情況下，依據環系大小不同，可以將稠環類扭曲酰胺分為：(1) 四元環扭曲酰胺，(2) 五元環扭曲酰胺，(3) 六元環扭曲酰胺。其中，β-內酰胺是四元稠環扭曲酰胺的典型代表。其通過酰胺鍵的扭曲以增強酰胺鍵的反應性，這對β-內酰胺類抗生素的作用機制至關重要。一般來說，靠近氮原子和羰基的取代更密集的稠環(特別是α位)，其N-角錐化的程度更高。五元稠環內酰胺作為重要的中間體在雜環化學和合成吲哚利嗪、吡咯利嗪及相關生物堿方面起著不可忽視的作用。在這些體系中酰胺羰基的還原可以在溫和的反應條件下進行，這是酰胺鍵的角錐化削弱了共振的結果[18,19]。六元稠環內酰胺類似于五元稠環內酰胺，N-角錐化破壞了酰胺共振，從而導致了這些體系中的酰胺羰基更容易發生親電加成。

圖5 錐狀角參數χN ＞ 40°的環狀酰胺

在無環扭曲酰胺中，酰胺鍵上的取代基間的空間排斥力會破壞共振，從而導致N―C(O)鍵旋轉扭曲[20]。Yamada[21]首次認識到這種排斥可以實現無環酰胺的扭轉，并于1993年提出了N-?；?1,3-噻唑烷-2-硫酮類的模型，由于噻唑烷骨架中硫羰基的尺寸較大，使得該類化合物具有非常顯著的τ值(τ= 74.3°)[22]。一般情況下，依據無環酰胺中活化基團的類型，可將其分為以下幾類：(1)N-?；罨呐で０?，(2)N-磺?；罨呐で０?，(3)N-雜環活化的扭曲酰胺(圖6)。目前，N-?；罨菢嫿o環扭曲酰胺最常用的方法。在此類酰胺中，?；系聂驶部梢詤⑴c酰胺鍵中氮原子的共軛從而降低酰胺鍵內的p–π共軛效應，實現酰胺的幾何扭曲，其扭曲角最高可達90°。在N,N-二?；罨呐で０分?，的共軛是通過離域到兩個外環羰基上來滿足的，這就導致了鍵的扭曲主要依賴于空間位阻。一般來說，α-碳取代基的空間位阻越大，酰胺鍵的扭曲越高(3°烷基 ＞ 芳基 ＞ 2°烷基 ＞ 1°烷基)[23]。N-?；?戊二酰亞胺和N-?；?琥珀酰亞胺這兩類無環扭曲酰胺在金屬催化中是非常有利的，因為它們比相應的酰鹵化物和酸酐具有更高的穩定性。將酰胺氮原子連接到雜環系統有兩種情況：芳香性雜環中，Nlp離域到芳環體系上，導致酰胺鍵的扭曲；不具有芳香性的雜環中，在沒有額外的Nlp離域的情況下，空間斥力會導致酰胺鍵的扭曲。N-?；s環扭曲型酰胺在藥物化學中作為雜環結構模塊和靶活性化合物具有重要意義。N-?；溥?.13是有效的FabH抑菌劑，而雷米普利的羥甲基氨基甲烷鹽2.14是一種抗高血壓藥物。N-?；鶡o環季銨鹽(2.10，τ= 85.11°)，由于缺乏環結構會導致這類N??；句@鹽的水解穩定性較低。

圖6 扭曲角τ ＞ 40°的無環酰胺

無環酰胺中產生N-角錐化的主要方法有：(1)N-雜環活化，(2)N-磺?；罨?，(3)脂肪族酰胺的N-角錐化(如圖7所示)。在雜環活化的無環酰胺中，由于酰胺取代基與橋頭氫原子之間的張力以及較小的C―N―C角[24,25](2.16–2.17)或酰胺鍵取代基與吡咯環之間的空間相互作用(2.15)，實現酰胺的N-角錐化。對于N-磺?；罨腘-角錐酰胺，一般隨著α-碳取代的增加，氮的角錐化會隨之增加。在N-角錐脂肪族酰胺中，值得讓人注意的是，N-?；鶡o環季銨鹽(2.10)，含有完全角錐化的酰胺鍵。

圖7 錐狀角參數χN ＞ 40°的無環酰胺

除了上述方式外，將酰胺裝入分子籠中也可以實現酰胺扭曲(如圖8所示)。2020年，Hiroki Takezawa和Makoto Fujita課題組將酰胺裝入自組裝分子籠中[26]，通過機械扭曲且不發生化學過程的操作將穩定的平面酰胺轉換為反應性的非平面酰胺。當芳香族二級酰胺被包含Td對稱的配位籠中的內腔時，實現了cis-扭曲構型的非共價捕獲，其酰胺扭曲度可達34°。

圖8 包含在分子籠中的扭曲型酰胺

扭曲型酰胺結構的特殊性使其具有特別的反應性。例如，環狀扭曲型酰胺尤其是橋連內酰胺擁有更高的親電性，其在常溫下就可以發生水解反應(圖9a)[27,28]，而平面型酰胺則一般都需要在酸或堿的存在下加熱時才能水解。另外，在酸性條件下，平面酰胺中的氧原子會比氮原子更容易質子化，而扭曲型酰胺由于酰胺鍵的p–π共軛被破壞，其氮原子的堿性會提升，其孤對電子會更傾向與外源路易斯酸結合，從而使得扭曲型酰胺更容易生成N-質子化和N-甲基化產物(圖9b)[29,30]。同時，環狀扭曲型酰胺這些獨特的反應性使其在天然產物全合成中展現出明顯的優勢。例如圖10中可以治療重癥肌無力和中輕度阿爾茨海默癥的福西丁(2.26，(+)-fawcettidine)可以通過合成2.25這樣一個橋連內酰胺，然后再經多步轉化得到[31]。

圖9 扭曲型酰胺的水解、N-質子化、N-甲基化反應

圖10 fawcettidine的合成路徑

最近，無環扭曲型酰胺的應用潛力也在不斷被發掘。例如，傳統的Suzuki偶聯反應一般都是在堿存在下有機硼試劑和芳香或烯基鹵代物(或芳香三氟甲磺酸酯)在鈀催化下實現相應的交叉偶聯。而無環扭曲型酰胺的存在突破了此反應需要鹵代物參與的限制(圖11)[32]。其也可以在鈀催化下完成與有機硼試劑的交叉偶聯。值得注意的是，無環扭曲型酰胺的Suzuki偶聯反應在卑金屬鎳催化下也能進行[33]。另外，合成化學中常用的Heck反應和Negishi偶聯反應也可以在過渡金屬催化下使用無環扭曲型酰胺來完成[34,35]，這些極大地豐富了合成人員的底物選擇范圍。

圖11 無環扭曲型酰胺參與的Suzuki偶聯反應

扭曲型酰胺的種類及其應用性正在被不斷地開發和拓展。我們有理由相信在不遠的未來，扭曲型酰胺不僅能在現有的醫藥和材料領域繼續發光發熱，其也定會在更多領域嶄露頭角，得到更多研究人員的關注，并終將造福于廣大人民群眾。