固有手性化合物

師自法，劉帥楠，趙佳琳，曹小平

蘭州大學化學化工學院，功能有機分子化學國家重點實驗室，蘭州 730000

國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)對手性(chirality)的定義為，如果一個剛性物體和它的鏡像不能重疊，就稱它具有手性。分子的手性主要有中心手性、軸手性、平面手性和螺旋手性等(圖1)。目前無論天然或合成的絕大部分手性分子，都可用以上類型歸屬它們的手性特征。然而，科學家們在研究大分子和超分子過程中發現，有些分子盡管局部不含以上的手性因素，但分子整體卻表現出手性。1994年德國科學家B?hmer綜述了杯芳烴分子骨架上引入不同的非手性基團后，形成呈現整體手性的大環化合物，提出了用“固有手性(inherent chirality)”的概念來描述這類新型的手性特征[1]。自此之后固有手性這一術語被化學家廣泛接受，常用于描述缺乏常規手性因素的大環分子。

圖1 傳統的手性化合物

2010年，Szumna在綜述固有手性化合物和借鑒Mandolini等[2]描述的基礎上提出固有手性的定義：無垂直對稱面的曲面引起的手性(“inherent chirality arises from the introduction of a curvature in an ideal planar structure that is devoid of perpendicular symmetry planes in its bidimensional representation”)[3]。如圖2所示，分子的各個部分都在同一平面上時，無手性，重心凸凹產生曲面時就產生了手性。盡管分子的局部不含傳統的四種手性因素，但分子整體具有手性的特性。整個分子具有明顯的曲面，且無垂直于曲面的對稱面。

圖2 固有手性示意圖

本文將從天然固有手性化合物，合成的芳環間位(meta)相連的杯芳烴(calixarenes)、對位(para)相連的柱芳烴(pillararenes)、鄰位(ortho)相連的環三藜蘆烴(cyclotriveratrylenes，CTVs)、剛性三苯三戊并烯(trebenzotriquinacenes，TBTQs)、馬鞍狀八元環(saddle-like octatomic rings)、其他連接方式的素馨烯(sumanenes)、籠狀化合物(cages)等詳細介紹固有手性化合物的結構特點、合成、拆分及應用。

1 天然的固有手性化合物

大多數固有手性化合物都是人工合成的，但自然界也存在具有活性的固有手性化合物?；衔?是視網膜的發色團，由于甲基的空間位阻阻止了共軛雙鍵完全共平面，在溶液中以固有手性的外消旋體存在。固態時的X衍射結構分析證實在蛋白質結合位點化合物1以手性構象存在，這是影響圓偏振吸收譜(CD)的主要因素(圖3)[3]。

圖3 視網膜發色團1的分子結構(左)和它的晶體結構(右)

2 固有手性的杯芳烴(calixarenes)

杯芳烴是苯環通過亞甲基間位相連形成的大環化合物，是最早被合成和拆分的固有手性化合物。杯[4]芳烴由于空腔較小，構象固定和易于衍生化頗受關注。杯芳烴2由于具有對稱面而無手性。當苯環上增加取代基(3和4)、下方烷氧基至少三個不同(5)或四個芳環不同(6)時，分子對稱面缺失而具固有手性(圖4)[4]。

圖4 杯芳烴及固有手性杯芳烴的結構

1990年，Shinkai等成功拆分了上沿甲基取代的固有手性杯[4]芳烴(±)-8[5]。他們用片段縮合法合成了杯芳烴(±)-7，上沿的其中一個苯環含有甲基。將(±)-7下沿的酚羥基全醚化后，制備了外消旋固有手性產物(±)-8，利用手性高效液相色譜(HPLC)拆分得到了對映體(–)-8和(+)-8，它們的CD譜表現為鏡像對稱圖形(圖5)。

圖5 固有手性杯芳烴8的合成與拆分

同年，他們又報道了首例下沿AABH取代固有手性杯[4]芳烴(±)-11的合成[6]。作者將對叔丁基杯[4]芳烴9用2-氯甲基吡啶(7)單醚化得(±)-10，繼而與1-溴丙烷繼續醚化制備了化合物(±)-11，再用手性HPLC拆分得到了對映體(–)-11和(+)-11 (圖6)。

圖6 固有手性杯芳烴11的合成與拆分

另一個重要的例子是Swager等報道的首例固有手性金屬杯[4]芳烴(±)-13的合成及拆分[7]。他們將B?hmer等曾經報道的苯環上鄰二甲基取代杯[4]芳烴(±)-12[8]與六氯化鎢反應合成了錐形構象外消旋配合物(±)-13，用手性二苯乙二醇(S,S)-14將(±)-13衍生成非對映異構體15a和15b，經HPLC分離后除去手性助劑即得光學純對映體(–)-13和(+)-13 (圖7)。由于含鎢杯芳烴具有路易斯酸性和剛性手性空腔，故在不對稱催化和液晶材料等領域具有潛在的用途。

圖7 固有手性杯芳烴配合物13的合成與拆分

最近，佟碩、王梅祥等采用金屬不對稱催化的方法合成了芳環間氮原子連接的杯[4]芳烴(–)-18和(+)-18[9]。他們以Pd2(dba)3為催化劑，分別用手性配體(R,Sp)-17和(S,Rp)-17使鏈狀化合物16環化，高對映選擇性地合成了ABCD型固有手性杯芳烴(–)-18和(+)-18 (圖8)。它們具有獨特的、受pH響應的圓偏振發光(circularly polarized luminescence，CPL)性能。該研究為固有手性化合物的催化不對稱合成及開拓其在化學、醫藥和高技術材料領域的應用提供了新的思路。

圖8 固有手性杯芳烴18的不對稱合成

3 固有手性的柱芳烴(pillararenes)

與杯芳烴不同，柱芳烴苯環間在對位通過亞甲基相連形成大環化合物。即使芳環上烷氧基全都相同，也因對稱面缺失而具固有手性(圖9)。固有手性柱芳烴(19)可以用P/M來定義其手性，根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則確定芳環上(或下)緣取代基的優先順序，如果組序列按照逆時針排列，則認為該柱芳烴絕對構型為M型(M為minus，逆時針)；相反，如果組序列按照順時針排列，則為P型(P為positive，順時針)[10]。

圖9 固有手性柱芳烴19的結構

手性柱芳烴研究最多的是柱[5]芳烴。M和P構型的柱芳烴可以通過環的翻轉相互轉化，隨著取代基體積增大，翻轉能壘增加。Ogoshi等在柱[5]芳烴母環上引入大位阻基團——環己基甲基，得到十環己基甲基柱[5]芳烴外消旋體(±)-20，用手性HPLC分離得到了一對對映體(–)-20和(+)-20[11]。隨后，他們使用偶聯反應合成了柱[5]芳烴外消旋體(±)-21，同樣采用手性HPLC法，拆分得到M型和P型單一構型的異構體(–)-21和(+)-21 (圖10)[12]。

圖10 固有手性柱芳烴20 (左)和21 (右)的拆分

Al-Azemi等以1-芐氧基-4-環己基甲氧基苯和1,4-二(環己基甲氧基)苯為原料制備了單芐基取代的柱[5]芳烴(±)-22，用鈀/碳催化氫解脫去芐基，得到了單羥基的柱[5]芳烴(±)-23。用手性化合物(S)-24將其進行?；蟮玫椒菍τ钞悩嬻w(M,S)-25a和(P,S)-25b混合物，通過柱層析法分離，再去除手性助劑合成了兩個單一構型的異構體(M)-23和(P)-23 (圖11)[13]。

圖11 固有手性柱芳烴23的合成與拆分

4 固有手性的環三藜蘆烴(cyclotriveratrylenes，CTVs)

環三藜蘆烴是三個苯環的鄰位經亞甲基相連形成的大環化合物。由于其易獲得性、穩定性及可直接修飾性而成為一種方便的凸形骨架。碗狀倒置勢壘(ΔE= 109.5–114.5 kJ·mol?1)足以使兩種對映體在室溫下拆分。當每個芳香環具有兩個不同的取代基時，即具固有手性。Collet和Gottarelli等用芐醇26在酸性條件下環化一步合成了(±)-27，脫去烯丙基后與(?)-29酯化合成非對映體30a和30b，它們經柱層析分離后脫去手性助劑得到一對對映體(?)-28和(+)-28 (圖12)[14]。

圖12 固有手性藜蘆烴28的合成與拆分

5 固有手性的三苯三戊并烯(tribenzotriquinacenes，TBTQs)

三苯三戊并烯與CTV的結構相似，也是三個苯環鄰位通過碳原子連接成的大環化合物(圖13，R3＞ R2)。三苯三戊并烯具有獨特的剛性C3對稱的凸凹碗狀骨架結構，可視為三個茚滿單元相互稠合而成，之間的夾角約為90° (31)。當其外圍的苯環連有取代基時可形成單翼(32)、雙翼(33)、三翼TBTQ(34)，均具固有手性，是構筑手性功能分子的優良基元，在主客體化學、材料科學等領域應用廣泛。

圖13 TBTQ母核及固有手性TBTQ的結構

筆者所在課題組在2010年報道了首次用手性聯萘酚拆分單翼固有手性TBTQ水楊醛的例子[15]。也通過對TBTQ母體35的硝化、還原制備了36，再溴化后成功的合成了單翼TBTQ (±)-37，并通過醛[(S)-38]與其生成的亞胺非對映體(–)-(M,S)-39a和(+)-(P,S)-39b，實現了(±)-37的光學拆分，得到了(?)-(M)-37和(+)-(P)-37，通過單晶X衍射分析確證了它們的絕對構型[16]。光學純的(?)-(M)-37或者(+)-(M)-37通過Buchwald-Hartwig胺化反應，都可立體選擇性合成吡嗪連接的syn-構型雙-TBTQ衍生物(syn-40) (圖14)，單晶X衍射分析證實它的TBTQ部分相互為雙凸構型，并保留了它們各自內部單翼的正交取向。

圖14 單翼固有手性TBTQ衍生物的合成及在制備二聚體中的應用

我們也完成了雙翼固有手性TBTQ的拆分[17]。用CH3OCHCl2/TiCl4對全甲基化TBTQ母體41進行區域選擇性雙?；磻?，再經還原和柱層析后得到了C1對稱的2,6-雙(羥甲基)-TBTQ (±)-42，及內消旋體meso-43和meso-44。將TBTQ雙醇(±)-42轉化為TBTQ雙溴(±)-45后，用(R)-BINOL醚化制備了非對映體(R)-1,1’-雙-2-萘酚醚(–)-47a和(+)-47b，再經柱層析分離后與PBr3反應實現了外消旋(±)-45的拆分。并由CD激子模型分析確定了(–)-45和(+)-45的絕對構型，它們的電子圓二色(ECD)譜和比旋度與DFT計算結果一致(圖15)。

圖15 雙翼固有手性TBTQ衍生物的合成與拆分

2021年，我們報道了三翼固有手性TBTQ三胺的拆分[18]。用TBTQ母體35硝化后再還原的方法制備了C3對稱三氨基取代的TBTQ (±)-48，并用Boc-D-苯甘氨酸(50)將其進行三?；?，通過非對映異構體(+)-(M,R)-51a和(–)-(M,R)-51b的柱層析分離，除去手性助劑后得到了光學純固有手性TBTQ三胺對映體(+)-(M)-48和(?)-(P)-48。隨后以(+)-(M)-48和(?)-(P)-48為原料有效拓展為末端炔基元，并以此構筑了首例光學純的TBTQ烴分子籠(+)-(M,M)-52和(?)-(P,P)-52，它們可能具有對映選擇性主–客體化學識別作用(圖16)。

圖16 三翼固有手性TBTQ衍生物的合成及在制備手性分子籠中的應用

6 固有手性的馬鞍狀八元環(saddle-like octatomic rings)

四個苯環的鄰位通過單鍵相連形成馬鞍狀八元環化合物本無手性，但若其中的一個芳環上含有取代基時便具固有手性(53)，而氮雜八元環類似物由于環內含雜原子(54–57)均具固有手性(圖17)。

圖17 固有手性的八元環馬鞍型化合物

最近，朱強等報道了手性磷酸CPA催化的不對稱縮合環化策略實現了這類化合物的對映選擇性合成(圖18)[19]。他們用廉價易得的聯苯二胺58和苯偶酰59在手性磷酸CPA催化下直接發生不對稱縮合環化，通過動力學拆分實現了固有手性6,7二芳基二苯并二氮雜環辛四烯類化合物(60，Ar1= or ≠Ar2)的合成。該反應無需金屬參與、原料易得，水為唯一副產物，反應條件溫和，收率高，對映選擇性好。用此反應通過底物的取代基引入或產物的官能團轉化合成了高度光學純的鄰二酚衍生物55、56、57。值得一提的是，朱強團隊成功將通過以上策略獲得的固有手性氮雜八元環骨架開發為一系列新型的固有手性試劑、配體及催化劑，其中多個化合物均可大量制備。

圖18 固有手性馬鞍型化合物不對稱縮合環化合成

7 固有手性的素馨烯(sumanenes)

固有手性化合物除了上述苯環間通過鄰、間、對位相互連接形成的大環化合物等外，還存在其他結構類型。素馨烯被認為是富勒烯的組成單元，都是碗狀的碳氫化合物。當外圍連有取代基時導致其對稱面缺失而具固有手性。素馨烯(65)的一對對映體可通過碗型翻轉相互轉換，翻轉能為87.8 kJ·mol?1，在較低溫度下可拆分。Sakurai等用底物手性誘導的方法合成了(M)-65[20]，他們將手性化合物(1S,4S)-61三分子偶聯成62，再通過烯醇磷酯化后與甲基格式試劑偶聯合成了(?)-63，隨后經兩次烯烴復分解反應得到(+)-64，再在零度下快速氧化成(M)-65，其消旋化半衰期為2 h (圖19)。

圖19 固有手性素馨烯(M)-65的合成

8 固有手性的分子籠(cages)

2022年，王其強等通過對稱籠的分層去對稱化合成了一系列固有手性分子籠[21]。固有手性分子籠71和72的合成如圖20所示，他們用三溴三酚66與三氯三唑67及均三酚69制備了C3v對稱的分子籠70，其結構為三個缺電子的三嗪臂被溴代間苯三酚和間苯三酚封端。然后將其三嗪臂上的氯原子分層取代合成了(±)-71和(±)-72，它們經手性HPLC拆分分別獲得了光學純的固有手性籠(?)-71、(+)-71、(?)-72、(+)-72。由于鎖定籠連接，該類分子籠不會發生環翻轉導致的外消旋現象。該作者相信，獲得固有手性籠為擴大功能化學領域鋪平了道路，并預見該策略可以擴展到其他類型的分子籠及更復雜的功能分子結構。

圖20 固有手性分子籠71和72的合成

9 結語

綜上所述，隨著手性研究的不斷深入，一系列具有新型結構的固有手性化合物被設計、合成出來，極大豐富了分子手性的內涵。由于固有手性化合物結構特殊，其在手性光學材料、刺激響應材料、手性傳感器、手性催化劑、手性載體和手性納米材料等領域的應用具有廣闊的發展空間和研究意義。