甲狀腺相關視神經病變的研究進展

楊 楠,邵 慶

0 引言

甲狀腺相關眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是與甲狀腺功能異常有關的眼眶自身免疫性疾病。該疾病是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves’ disease,GD)最常見的甲狀腺外表現,發生率占GD的50%[1],主要累及眼外肌、淚腺和眶內脂肪[2]。該疾病臨床表現多樣,包括軟組織腫脹、眼瞼退縮、眼球突出、眼球運動受限、復視、暴露性角膜病變、眼壓升高和視力下降等,是成人最常見的眼眶疾病[3]。甲狀腺相關視神經病變(dysthyroid optic neuropathy,DON)是TAO嚴重的繼發性病變之一,發病率為5%-8.6%,主要引起視覺功能異常,最終致盲[4]。DON的臨床表現缺乏特異性且發病機制未明,給診斷和治療造成極大困難。本文將結合近年來關于DON的研究結果,從流行病學、發病機制及臨床診治等方面闡述DON的特點,以供臨床參考。

1 流行病學特征

TAO在男性群體中發病率約為0.54-0.9例/10萬/年,女性群體中約為2.67-3.3例/10萬/年[5]。TAO主要分為兩種亞型:Ⅰ型脂肪增生型約占TAO的2/3,主要表現為眼眶脂肪增生,眼眶內軟組織占位明顯,可致眼球突出和壓迫視神經[6];Ⅱ型肌肉增生型約占TAO的1/3,主要表現為眼外肌增粗,可引起視神經受壓而導致DON[7]。

DON的發生和進展與多種因素有關。年齡是DON的危險因素之一,DON患者平均年齡約為61歲,比TAO患者年長約11歲,且TAO的病程每增長10 a,DON的發病率增加58%[4,8]。老年患者因多合并其他系統疾病,視力恢復預后通常較差。性別是DON的另一危險因素,男性患病率較女性高。生活習慣方面,吸煙是DON的危險因素,通過影響視乳頭周圍血管密度和視網膜神經纖維層厚度促進DON進展[9]。糖尿病(diabetes mellitus,DM)與DON進展密切相關,DM引起的視神經微血管損傷使視神經易受眼外肌增粗壓迫的影響[10]。與單純TAO患者相比,DON在TAO合并DM患者中更為常見,且TAO合并DM患者視力恢復較差[11]。甲狀腺功能亢進和放射性碘治療引起甲狀腺功能紊亂可以增加DON患病風險[12]。目前關于探究DON危險因素的文獻較少,仍需要更多的臨床研究回顧與追溯。

2 發病機制

現階段DON的發病機制仍不清楚,目前研究表明該病的發生與視神經壓迫、牽拉和缺血及視神經炎癥的關系密切。視神經壓迫是目前公認的DON發病機制。在TAO眼眶自身免疫反應的作用下,眼外肌增粗壓迫視神經使軸漿運輸受阻,引起脫髓鞘和軸索損傷,最終致視神經功能障礙[13]。視神經牽拉可作為DON發病的另一個機制,5%-7%的DON患者的影像學未發現或僅發現眶尖,表現為輕微擁擠視神經牽拉及球后形變,影響視神經功能。此外,Rose等[14]指出盡管DON的視神經伸長顯著,但未延伸至其彈性極限,對視神經未造成損傷。關于視神經牽拉機制的闡述目前仍存在爭議。多普勒超聲下發現眼上靜脈血流速度下降,視乳頭周圍和黃斑周圍的血管密度明顯降低,提示視神經缺血在DON進展過程中發揮重要作用[15]。根據激素沖擊治療后DON癥狀有所好轉提出視神經炎癥是DON的發病機制[16]。在磁共振成像的T2-Dixon序列中,眼外肌肥厚和視神經炎表現出信號強度比增高,但眼外肌體積增大與信號增高不一致,視神經炎在信號增高中可能發揮更重要的作用[17]。

目前,DON發病機制主要是從影像學角度闡述神經、血管與病情發展之間的關系,在組織病理、基因分子層面上的解釋有待進一步研究。

3 DON診斷

現在已有眾多診斷標準可用于評估TAO的病情進展,如EUGOGO標準、Bartley標準等,但DON的臨床診斷仍未形成統一共識。鑒別診斷應排除青光眼、白內障、眼眶腫瘤、特發性眼眶炎癥、眼眶動靜脈畸形、IgG4相關眼病等其他影響視功能的眼部疾病。

3.1臨床表現DON的主要臨床表現為視力下降、眼壓升高、色覺減弱、對比敏感度降低、相對性傳入性瞳孔障礙(relative afferent pupillary defect,RAPD)陽性、視盤改變、視野缺損、視覺誘發電位(visual evoked potential,VEP)異常等。然而臨床實踐中發現,患者的臨床表現復雜,缺乏特異性。

視力下降為DON最常見的臨床表現,但常遲發于其他臨床表現,DON患者視力與TAO患者相比下降更為顯著[18]。視力下降的原因包括暴露性角膜炎、視神經損傷、屈光改變等;DON患者的眼壓較活動期和非活動期TAO患者明顯升高,眼壓升高可以影響視網膜血管和神經纖維層促進疾病進展[19],其發生與眼上靜脈回流障礙和眶內擁擠密切相關;色覺減弱常出現在DON亞臨床期,在DON的早期監測中具有重要意義。Garip-Kuebler等[20]通過Arden色覺檢查客觀統計DON亞臨床期和臨床期患者的色覺參數,發現藍色-黃色(tritan)色覺障礙是DON的早期臨床表現。該種類型色覺障礙另見于血管性視網膜病變、視乳頭狀水腫、青光眼、視神經萎縮等疾病[21]。此外,早期DON和臨床期DON對比敏感度降低,這具有輔助診斷價值[15]。RAPD在DON臨床表現中陽性率較高,通常出現在單側[22]。視盤改變包括視盤水腫、充血或萎縮,視盤水腫充血繼發于眼眶炎癥,視盤萎縮則由于視神經壓迫影響軸漿運輸[23]。上述臨床表現在DON的初步診斷中具有輔助作用。

視覺誘發電位(visual evoked potential,VEP)和視野檢查是用于DON管理的經典檢查。VEP異?？梢詤f助診斷DON,在圖形視覺誘發電位(pattern-visual evoked potential,pVEP)中表現為P100、N75潛伏期延長,P100振幅下降[24]。分離格柵視覺誘發電位(isolated-check visual evoked potential,icVEP)可以觀察P細胞通路和M細胞通路變化,其受外界影響較小、獲得結果更加客觀且能較早監測到視神經病變。DON患者的信噪比在8%,較非DON者明顯降低[25]。icVEP結合視盤檢查和最佳矯正視力可作為未來臨床實踐的診斷模型[23]。彩色視覺誘發電位(chromatic visual evoked potentials,cVEP)作為色覺檢查的補充,反映P細胞通路和K細胞通路功能。DON患者除了P細胞通路和M細胞通路受損外,負責傳遞藍色與黃色的K細胞通路功能異常,這為亞臨床期DON出現色覺障礙提供了理論依據。icVEP結合pVEP的診斷模式在DON亞臨床監測上具有潛力[26]。在多焦視覺誘發電位(multifocal visual evoked potentials,mfVEP)方面,35.4%的視神經病變亞臨床期表現出潛伏期延長與振幅改變[27]。不同模式的VEP在監測亞臨床和臨床期DON病情進展中發揮重要作用。VEP主要監測視野中央10°范圍,若異常發生于周圍視野則存在漏診可能,視野檢查可對其結果進行完善。下方視野缺損是DON經典且常見的視野表現[28]。多數患者最先出現不超過水平線且不與生理性盲點連接的中下方視野缺損,隨后進展至部分弓形缺損、完全弓形缺損,最終導致視野完全喪失[29]。在設備方面,除了常規使用的Humphrey視野計和Goldmann視野計,既往有研究發現倍頻視野計(frequency-doubling technology,FDT)在篩查視力良好的DON患者較Humphrey視野計更加靈敏[30]。若通過視野檢查在DON未表現出視力下降時及時發現并干預,可提升患者的預后生活質量。

3.2影像學表現

3.2.1計算機斷層掃描和磁共振成像由于DON的眼科臨床表現缺乏特異性,常需要影像學檢查輔助進行診斷。計算機斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可發現和評估眶尖擁擠和視神經牽拉。CT軟組織對比度較差且不能直接反映視神經損傷情況,但由于其方便快捷且反映骨骼解剖效果更好,常用于術前檢查[31]。MRI可以提供更好的軟組織成像,在評估DON患者視神經的微觀結構變化時更加敏感,是輔助診斷DON的常規手段[32]。眼眶定量參數、視神經圖像組學特征、彌散張量成像評估視路微結構等診斷模式已在臨床中廣泛應用[33-35]。MRI診斷模式的創新為DON的診斷起到了極大的促進作用。

3.2.2光學相干層析成像光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)可獲取視網膜各層橫斷面圖像,用于評估視網膜和視神經疾病。研究表明,DON患者黃斑區神經節細胞層和內叢狀層及神經節細胞復合體層(macular ganglion cell complex layer,MGCCL)厚度較非DON者減少[36-37]。關于視乳頭周圍視網膜神經纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer,PRNFL)厚度的研究結果不一致,部分研究表明DON患者PRNFL厚度較非DON者減少[36,38],也有研究發現DON患者的PRNFL厚度增加[39],Jagieo-Korzeniowska等[36]研究發現DON患者PRNFL厚度與非DON者無明顯差異。PRNFL厚度的變化取決于病情進展,可因眼眶炎癥和視乳頭水腫增厚,也可因視神經壓迫所致軸漿運輸異常和高眼壓壓迫視網膜而變薄[39]。所以,我們認為PRNFL厚度可作為監測DON疾病發生與進展的一項指標,為DON精準診斷和進一步分期提供依據。此外,PRNFL厚度和DON的手術預后有關,經過眼眶減壓手術治療后PRNFL變薄,且術前下部PRNFL厚的患者視力預后較好[40]。手術預后與其他檢查參數的相關性需要進一步臨床研究支持。

3.2.3眼底相干光層析血管成像光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography,OCTA)可以量化黃斑和視乳頭區域的毛細血管灌注并將其轉換為血管密度。視網膜血管變化可先于視覺障礙,表明OCTA在DON的早期篩查和診斷中至關重要[41]。DON患者視乳頭周圍毛細血管密度(radial peripapillary capillary vessel density,RPC-VD)和視乳頭血管密度(optic nerve head vessel density,ONH-VD)較非DON者降低[32,41],黃斑區深層、淺層毛細血管密度降低[42-43],RPC-VD和ONH-VD的改變與DON的發展和轉歸密切相關。此外,即使視力和視野改善,RPC-VD降低也不能通過藥物和手術減壓立即逆轉[32]。眼眶減壓術后ONH-VD、RPC-VD較術前降低,1例眼眶減壓術后DON癥狀惡化的患者OCTA顯示血管密度上升,血管密度降低與DON臨床特征的改善相關,血管密度增加可能提示DON惡化[44]。我們推測這可能與人體保護視網膜避免缺血-再灌注損傷有關,但這僅僅是個例報道,需更多臨床研究解釋該現象的原因。

4 DON治療

《中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南(2022年)》[45]推薦DON的治療采用大劑量糖皮質激素靜脈沖擊治療(high-dose intravenous glucocorticoid,HD-IVGC)為一線治療方法,在激素治療期間須密切觀察視功能和眼部體征,若病情加重須緊急行眼眶減壓手術搶救視力。HD-IVGC和眼眶減壓手術何者更適合一線治療,仍需大規模、高質量的臨床隨機對照研究進一步證明。

4.1HD-IVGC 該方法可以快速控制活動性炎性反應,減輕眼外肌的水腫程度,繼而緩解眶尖的組織擠壓,避免視神經病變的惡化或復發。推薦方案為甲潑尼龍每次0.5-1.0 g靜脈滴注,連續或隔天給藥,每周3次,共1-2 wk[46]。據Currò等[47]統計,約40%的DON患者視功能經HD-IVGC治療后可有效恢復。高齡、長病程、視力差和眼球突出是HD-IVGC治療反應不佳的因素[48]。大劑量的激素沖擊有很多副作用,如肝損傷、高血壓、高血糖等[47]。目前,糖皮質激素靜脈沖擊治療(intravenous glucocorticoid,IVGC)聯合其他干預手段制定聯合治療方案成為新趨勢。

4.2手術治療HD-IVGC治療無法徹底解決眶尖擁擠,部分DON患者在糖皮質激素等非手術治療下反應差或不耐受。眼眶減壓手術可以達到快速降低眶壓和改善視力的效果,從源頭緩解眶尖擁擠效應。眼眶減壓手術主要包括兩種手術方式,即脂肪減壓手術和眶壁減壓手術。脂肪減壓手術常與眶壁減壓手術聯合,每取出1 mL脂肪可使眼球回退0.5-1.0 mm。在眼眶脂肪增生和眼外肌增粗致DON的患者中,脂肪減壓手術可以首先考慮[49]。此外,Richter等[50]回顧分析3 000余例脂肪減壓手術,其中DON患者69例,聯合IVGC和/或眼眶放射治療預后良好。內鏡下脂肪減壓術聯合眼眶內側壁減壓術在DON治療中有復發率低,較少引起術后復視的優點[51]?？舯跍p壓手術根據去除的骨壁數目可分為單壁眼眶減壓術、雙壁眼眶減壓術、三壁眼眶減壓術和四壁眼眶減壓術。DON眼眶減壓手術方式選擇臨床尚無明確共識。在單壁眼眶減壓術方面,內壁眼眶減壓術更適合作為DON的首選手術方式[52],且該手術方式經鼻入路比經淚阜入路的術后視力恢復更好[53]。在雙壁眼眶減壓術方面,內外壁平衡減壓術中可改善DON患者視功能和消除視盤水腫,術后較術前眼球突出度降低越多,新發復視的可能性越高[54];內下壁聯合減壓術與內壁眼眶減壓術、內外壁平衡減壓術相比,能更有效地緩解視神經管的壓力,當處理眼球突出度大于22 mm的DON時,內下壁聯合減壓術可以優先考慮[55];Shamov等[56]報道了上外壁聯合減壓術在DON中的運用,并取得了良好的預后。在三壁眼眶減壓術方面,與單壁、雙壁眼眶減壓術相比,三壁眼眶減壓術改善視力和眼球突出效果突出,但該手術方式易出現新發復視[57];Oeverhaus等[58]用牛心包膜做眼外肌腱延伸可用于解決三壁眼眶減壓術后引起的嚴重內斜視問題;李田園等[59]回顧性隊列研究評估7.5 g方案IVGC與三壁眼眶減壓術的療效,發現手術在緩解眼球突出和眶尖擁擠上優勢明顯。在聯合手術治療方面,IVGC聯合眼眶減壓手術比IVGC治療癥狀改善更明顯,結合DON的病理機制考慮,IVGC聯合眼眶減壓手術可能是治療DON更為恰當的措施[60]。在聯合手術治療方案中IVGC治療的時間和劑量是否需要調整及術后是否需要補充非手術治療方案,這些都是聯合手術治療方案中需要完善的方案。此外,Pletcher等[61]認為眼眶減壓手術處理DON已經足夠,視神經管減壓非必需。視神經管減壓手術治療DON的療效和預后及其與眼眶減壓手術的對比需要開展更多的臨床研究。

4.3眼眶放射治療眼眶放射治療(orbital radiation therapy,ORT)是中重度活動期TAO的二線治療方案,推薦方案為總照射劑量為20 Gy,每天1次,每次2 Gy,每周5次,總療程為2 wk[62]。Wang等[13]認為ORT對DON作用較小,可作為延緩手術的輔助治療。Gold等[63]回顧性分析了TAO患者104例,發現在活動性TAO停止使用糖皮質激素治療后使用ORT可改善其自然病程并預防DON的發生。Shams等[64]回顧性研究表明IVGC聯合ORT可以有效緩解DON的癥狀,阻止病情發展。此外,Erdei等[65]報道了1例通過靜脈注射利尿劑降眼壓,隨后開始IVGC和ORT的DON患者,視力恢復良好,避免了進一步的手術治療,為DON的治療方案提供了更多可能。ORT副反應主要表現為放射性視網膜病變、白內障、繼發性惡性腫瘤等[66]。IVGC聯合ORT在DON預防和治療中具有良好的效果,其聯合治療方案目前未形成共識,有待更多的臨床研究以豐富非手術聯合治療方面的內容。

4.4生物制劑各種單抗藥物治療TAO的效果已被多項中心隨機對照試驗證實,可作為中重度活動期TAO的二線治療方法[67]。近年來部分臨床中心對其在DON的治療效果展開研究。

4.4.1替妥木單克隆抗體替妥木單克隆抗體(Teprotumumab,TEP)可與胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF-1)受體(IGF-1R)結合,起競爭性抑制作用。IGF-1R協同促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)調節眼眶成纖維細胞功能,使眼眶成纖維細胞向脂肪細胞分化并分泌透明質酸[68]。Sears等[69]開展的一項回顧性研究分析了10例IVGC、ORT、手術治療失敗的DON患者進行TEP治療的效果,治療方案為首次劑量10 mg/kg,隨后調整劑量為20 mg/kg,3 wk內完成8次治療,多數患者在2次治療后眼部癥狀和影像學檢查結果顯著改善,3例患者因壓迫性視神經病變時間過長,視力僅為手動,治療后其視力恢復程度極小,表明TEP治療需要在視神經嚴重萎縮之前進行。TEP常見副反應包括肌肉痙攣、脫發、惡心和疲勞[70]。完成TEP治療的患者是否會復發,目前還沒有文獻報道。TEP用藥劑量、給藥頻率和可變濃度是否需要在TAO治療方案上調整需要進一步探討。

4.4.2利妥昔單克隆抗體利妥昔單克隆抗體(Rituximab,RTX)可與B細胞表面CD20的單克隆抗體結合,通過耗竭B細胞、阻斷抗原呈遞、抑制T細胞活化發揮作用[71]。治療方案為靜脈滴注每次500 mg,共1次。Zhang等[72]回顧分析了2例大劑量IVGC治療失敗嘗試RTX治療的患者,RTX可導致血栓、加重眶內水腫,故在注射RTX前進行眼眶減壓手術,最終取得良好且持續的療效。Stan等[73]開展的RTX治療TAO隨機對照研究中,13例TAO患者在RTX治療過程中有2例患者進展為DON。RTX存在加重DON的風險,預防性眼眶減壓手術在RTX治療前有一定必要。

4.4.3托珠單克隆抗體托珠單克隆抗體(Tocilizumab,TCZ)可與IL-6受體結合,IL-6可激活T細胞和B細胞并產生TSHR刺激性免疫球蛋白,降低記憶性B細胞和免疫球蛋白水平治療TAO[74]。治療方案為8 mg/kg,每月1次,共使用4-6 mo。Sánchez-Bilbao等[75]在一項多中心臨床研究中報道了7例DON患者行TCZ治療的效果,納入患者在TCZ治療前已完成IVGC和手術治療,臨床活動性評分較TCZ治療前有所降低。Pascual-Camps等[76]報道了1例激素抵抗的老年男性DON患者在完成TCZ治療后眼部癥狀改善的病例。TCZ作為DON首選治療的臨床研究數量相對很少,其療效和并發癥需要更多臨床研究證明。

5 小結與展望

本文回顧了DON的流行病學特征、發病機制及臨床診治等方面的進展。DON的發病機制未明,可能與視神經壓迫、牽拉和缺血有關。由于DON可嚴重威脅患者的視力,及時明確診斷并采取合理的干預措施十分關鍵。診斷DON主要依賴眼科臨床表現,包括視力下降、眼壓升高、色覺減弱、對比敏感度降低、RAPD陽性、視盤改變、視野缺損、VEP異常以及影像學表現眶尖擁擠,診斷流程缺乏統一標準和共識。目前治療方法包括HD-IVGC、眼眶減壓手術、眼眶放射治療和生物制劑等。多種方法聯合治療各有優勢,未擬定程序性治療方案。DON的診治思路見圖1,可供臨床實踐參考。未來研究可關注DON的發病機制,確定診斷標準和探索更有效的聯合治療方案。

圖1 DON臨床診治流程圖。