2 682例次服用沙庫巴曲纈沙坦患者住院期間用藥分析*

曹馨瑞,張若彬,劉紫秋,嚴思敏,葛衛紅

(1.南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院,南京鼓樓醫院藥學部,南京 210029;2.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院,南京鼓樓醫院藥學部,南京 210009;3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部,南京 210008)

沙庫巴曲纈沙坦是首個腦啡肽-血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),國內外指南[1-3]推薦,沙庫巴曲纈沙坦可取代血管緊張肽轉換酶抑制劑/血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blockage,ACEI/ARB),降低射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的發病率和死亡率。近年來,沙庫巴曲纈沙坦的臨床使用量不斷增加,由于該藥上市時間較短、心力衰竭相關指南更新較快、醫生用藥經驗不足等因素,臨床上存在沙庫巴曲纈沙坦的不合理使用情況[4]。研究表明,沙庫巴曲纈沙坦的門診處方不合理情況主要涉及臨床診斷不完整、用法用量不合理等方面[5]。目前評估該藥在住院患者中使用情況的研究筆者較少見到。筆者在本文回顧性分析南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2019年7月—2021年9月患者在住院期間沙庫巴曲纈沙坦的使用情況,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過醫院管理信息系統(hospital information system,HIS),收集南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2019年7月—2021年9月使用沙庫巴曲纈沙坦(商品名:諾欣妥,北京諾華制藥公司,批準文號:國藥準字HJ20170362,規格:每片50 mg或每片100 mg)住院患者的病歷資料,共2 682例次。

1.3評價標準 參考沙庫巴曲纈沙坦藥品說明書、《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]《ESC急慢性心力衰竭診療指南》[2]《慢性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[3]《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》[6]《沙庫巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應用的專家共識》[7]《沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應用的中國專家建議》[8]《慢性心力衰竭“新四聯”藥物治療臨床決策路徑專家共識》[9]《中國透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020年修訂版)》[11]。匯總以上說明書、臨床指南、專家共識得出評價標準,見表1。

表1 沙庫巴曲纈沙坦用藥合理性評價標準

2 結果

2.1患者基本信息 2 682例次患者男女比2.56：1,年齡分布在14～102歲,平均年齡(63.34±14.91)歲,65～74歲例次數最多(29.62%),18歲以下5例次(0.19%),見圖1。住院科室分布在17個科室,主要是心血管內科(62.63%)和心胸外科(25.48%),見圖2。

圖1 住院患者性別及年齡分布

圖2 住院患者科室分布

2.2合理用藥評價

2.2.1適應證 2 682例次患者的疾病診斷情況較為復雜,大多合并多種疾病,對患者病歷中的全部出院診斷進行分析可知,共有2 500例次符合用藥適應證,包括心力衰竭患者2 150例次(80.16%)和高血壓患者350例次(13.05%),其中心力衰竭合并高血壓患者為1 273例次(47.46%)。而其余182例次的疾病診斷不符合用藥適應證,屬于超適應證用藥不合理,其中二尖瓣、主動脈瓣及三尖瓣關閉不全(2.57%)、冠心病(2.13%)、心房顫動(0.71%)占比最大,全部患者第一診斷情況見表2。

表2 2 682例次住院患者適應證分布

2.2.2禁忌證 無禁忌證用藥患者。

2.2.3用法用量 在2 682例次中,給藥頻次一天2次(bid)有2 455例次,給藥頻次一天1次(qd)195例次,單次給藥17例次,單次領藥12例次,醫囑信息系統有誤3例次。結合適應證,共有389例次患者的用藥頻次不合理,其中心力衰竭且不合并高血壓的患者中給藥頻次為qd的有69例次,高血壓患者中給藥頻次為bid的有320例次。所有患者中使用沙庫巴曲纈沙坦最大劑量依次為50 mg(38.75%)、25 mg(34.19%)、100 mg(20.68%)的例次數最多,而且均未超過200 mg,因此無超劑量不合理用藥,見表3。在2 650例次給藥頻次為bid或qd的患者中,沙庫巴曲纈沙坦的平均用藥療程為(7.17±5.53) d,其中4～7 d患者最多,達1 053例次(39.74%)。住院期間有675例次(25.47%)患者調整了沙庫巴曲纈沙坦的劑量,調整1次520例次,占所有調藥患者的77.04%,見表4。在326例次特殊患者中,共有64例次患者調整了沙庫巴曲纈沙坦的劑量,其中調整1次的有57例次,占特殊人群調整的89.06%。出院后所有患者中有2 069例次(77.14%)患者選擇出院帶沙庫巴曲纈沙坦。

表3 沙庫巴曲纈沙坦用法用量

表4 沙庫巴曲纈沙坦的劑量調整方案

2.2.4聯合用藥與藥物轉換 在住院期間使用的口服和注射用藥涉及20個種類、117種藥品。使用頻次最高的前5個藥品為琥珀酸美托洛爾緩釋片、呋塞米片、螺內酯片、華法林鈉片、阿司匹林腸溶片。在2 150例次心力衰竭患者中,聯合用藥方案共有8種,“金三角”[(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑+鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)]、“黃金搭檔”(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑)、“新四聯”[(ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑+MRA+鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)]治療模式分別占比52.93%、14.79%、13.16%,見表5。在高血壓及其合并心力衰竭的1 623例次患者中,聯合用藥方案共有16種,ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA、利尿劑聯合治療模式的占比最大(33.83%),見表6。

表5 心力衰竭患者聯合用藥方案

表6 高血壓患者聯合用藥方案

共有614例次(22.89%)進行了沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB類藥物的轉換,轉換合理的有363例次,占59.12%。在614例次患者中,有286例次患者進行了沙庫巴曲纈沙坦與ACEI的轉換,與ACEI同時使用的24例次、與ACEI轉換時間<36 h的178例次都屬于藥物轉換不合理;有355例次患者進行了沙庫巴曲纈沙坦與ARB的轉換,與ARB同時使用的49例次屬于藥物轉換不合理。ACEI/ARB類藥物中使用次數最多的是培哚普利叔丁胺片和厄貝沙坦片,具體使用情況見表7、表8。

表7 沙庫巴曲纈沙坦與ACEI類藥物轉換不合理情況

表8 沙庫巴曲纈沙坦與ARB類藥物轉換不合理情況

2.2.5特殊人群患者慎用情況 326例次屬于特殊人群,用法用量不合理96例次,其中94例次腎功能不全患者服用沙庫巴曲纈沙坦初始劑量超過50 mg,2例次血鉀>6.5 mmol·L-1的患者未停用沙庫巴曲纈沙坦,見表9。

表9 特殊人群患者使用沙庫巴曲纈沙坦的不合理情況

2.2.6不良反應 納入患者未出現明顯的血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、腎功能損害等不良反應。

2.2.7合理性評價匯總 918次存在不合理用藥情況,即超適應證用藥182次,用法用量不合理389次,藥物轉換不合理251次,特殊人群用藥不合理96次。其中有50例次存在≥2種不合理用藥類型,實際不合理用藥868例次(32.36%)。

3 討論

3.1患者的基本情況 本院共收治住院患者2 682例次,男女比例2.56：1,年齡構成>40歲人群占91.42%,這表明本院服用沙庫巴曲纈沙坦的患者以中老年、男性患者居多。目前沙庫巴曲纈沙坦的主要使用科室為心血管內科和心胸外科,對這些科室進行重點監控,能更有針對性地開展規范化用藥指引。

3.2適應證 在所有住院患者中,99%患者有≥2種疾病,93.21%的患者在適應證范圍內使用沙庫巴曲纈沙坦,47.46%患者同時具備兩種適應證。心力衰竭和高血壓經常共存,相互影響,長期高血壓最終可能引起心力衰竭,與血壓正常的受試者相比,高血壓患者發生心力衰竭的風險高2～3倍,而大多數心力衰竭患者都有高血壓病史[8,12]。沙庫巴曲纈沙坦同時作用于腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和利鈉肽系統,纈沙坦可以抑制高血壓所致心臟后負荷增加,從而抑制心室重構,延緩心力衰竭惡化進程[13];而沙庫巴曲可以恢復A、B、C型利鈉肽水平,發揮直接和間接降壓作用,即排鈉利尿、擴張血管、抑制RAAS系統過度激活[13]。在182例次超適應證用藥不合理患者中,二尖瓣、三尖瓣及主動脈瓣關閉不全患者最多,其次是冠心病和房顫。目前關于沙庫巴曲纈沙坦對器質性或功能性病變的心臟瓣膜病[14-16]、冠心病[17-18]及心房顫動[19-20]等疾病療效的研究結論尚不明確,因此還需要更多大規模隨機對照試驗進一步評估。

3.3用法用量 本研究中,患者使用沙庫巴曲纈沙坦給藥頻次合理率85.50%,給藥劑量合理率100%。877例次心力衰竭且不合并高血壓患者給藥頻次合理率為92.13%,而350例次高血壓患者的給藥頻次合理率僅為8.57%,大部分高血壓患者的給藥頻次為bid。由于沙庫巴曲纈沙坦代謝產物沙庫比利拉(LBQ 657)的平均血漿消除半衰期為11.48 h,沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭治療時,給藥頻次為bid;而沙庫巴曲纈沙坦在治療原發性高血壓時,給藥頻次為qd,原因是沙庫巴曲纈沙坦降壓作用有持續性,可以有效降低高血壓患者24 h血壓[21],因此沙庫巴曲纈沙坦給藥頻次應根據適應證而定。所有患者使用沙庫巴曲纈沙坦的維持劑量為12.5～200 mg,200 mg、bid目標劑量達標率僅2.34%,可見本院整體使用沙庫巴曲纈沙坦劑量偏低,分析其原因可能有以下幾點:第一,亞洲人群可能對該藥降壓作用敏感性較高、耐受性較低[8]。第二,該藥低血壓不良事件發生率9.5%～15.8%[22],本研究中675例次(25.47%)住院患者調整沙庫巴曲纈沙坦劑量1～5次,其中調整藥物劑量5次患者4例次,第一診斷均為心力衰竭,平均住院時間(24.09±4.28)d,間隔2～5 d調整一次劑量。從小劑量滴定、個體化調藥、臨床經驗用藥在一定程度上可降低各種不良事件發生率,從而提高患者依從性。第三,住院時間短、未完成血液檢查等也是目標劑量不達標的影響因素。本研究也對326例次特殊人群用藥合理性進行了深入分析,腎功能不全和透析患者初始給藥劑量過高是特殊人群用藥不合理主要原因,最新發布的《中國透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]具有指導意義,對于這些特殊人群應該給予長期的用藥監護,根據患者個體情況調整用藥方案。

3.4藥物聯合使用 本研究中“金三角”治療方案是沙庫巴曲纈沙坦主要聯合用藥方案。近年來心力衰竭治療的新藥不斷涌現,基于大量的臨床實驗數據,國內外指南[1-2,9]提出了新的治療模式,即沙庫巴曲纈沙坦在一定程度上取代ACEI/ARB組成新的“金三角”,新的“金三角”加用SGLT2i組成“新四聯”。雖然沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭預后和降低血壓方面獲益顯著,但ACEI聯合沙庫巴曲纈沙坦會增加血管性水腫風險,原因是這兩種藥分別作用于RAAS系統同一條通路上游和下游,發生不良事件概率增加。ONTARGET實驗[23]表明ACEI聯合ARB類藥物使用后一級終點無差別,但低血壓、腎功能受損、高鉀血癥等不良事件增加,這一研究結論被醫學界普遍認同。沙庫巴曲纈沙坦的成分中含有ARB,因此指南[1-11]建議沙庫巴曲纈沙坦與ACEI轉換時間應該超過36 h。本研究中藥物轉換合理率為59.12%,轉換時間不達標是藥物轉換不合理的主要原因,臨床應重視。

本院患者住院期間使用沙庫巴曲纈沙坦合理率67.64%,不合理用藥情況主要涉及超適應證用藥(6.79%)、用法用量不合理(14.50%)、藥物轉換不合理(9.36%)、特殊人群用藥不合理(3.58%)等。這表明臨床需要結合患者整體情況,比如高血壓患者用藥頻次應當區別于心力衰竭,不定時進行血壓監測調整治療方案;對于一些腎功能不全特殊人群,在注重藥物療效的同時也應充分評估其潛在風險等。臨床醫師、藥師也可多開展一些用藥培訓,總結臨床用藥經驗,加強藥學監測,從而提高用藥合理性。由于本研究僅分析使用沙庫巴曲纈沙坦患者住院期間用藥情況,患者平均住院時間較短,缺少后期治療用藥依從性、心功能與血壓改善情況等數據,也難以發現長期使用藥物后不良事件,后期將進一步展開跟蹤,更加全面地探討沙庫巴曲纈沙坦的臨床使用情況。