胃腸間質瘤良惡性認識的歷史階段

侯英勇,袁 偉,徐 晨

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)雖總體發病率低,但卻是最常見的間葉源性腫瘤。1983年命名GIST時,將其作為未知明確分化方向、不同于平滑肌和神經源性腫瘤的排除性診斷。近數十年,對GIST多方面的認知取得了巨大進步,經歷過程比較曲折,如GIST的分化、臨床治療、生物學行為和良惡性等。本文主要評述不同歷史階段對GIST良惡性的認識,以及需要反思的問題和現實意義。

1 GIST良惡性認識的歷史階段劃分依據

1998年,日本學者Hirota等[1]發現GIST存在KIT蛋白表達和基因突變,該研究不僅獲得了對GIST分化的正確認識,也在慢性髓細胞白血病伊馬替尼分子靶向治療臨床試驗成功的同時,將GIST引入分子靶向治療的行列[2]。2002年2月1日,美國食品藥品管理局(FDA)批準伊馬替尼用于治療晚期失去手術治療機會的GIST患者,GIST一躍成為實體瘤中小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼大獲成功的典范。此后,GIST的多個領域進展迅速,靶向治療延伸至二線、三線、四線,甚至還出現多個一線靶向治療藥物。GIST持續的突破性進展以及由此引發多個學科的高度關注,是由GIST首個分子靶向藥物治療成功而引發的。因此,本文在評述GIST良惡性的歷史階段時,將其劃分為伊馬替尼治療前時代(2002年之前)和后時代。

2 伊馬替尼前時代GIST良惡性方法的探索

在伊馬替尼用于治療GIST之前,研究者不乏對GIST良惡性的探討,并紛紛提出不同的方案(表1)[3-24],部分方案在伊馬替尼后時代也得以發表。由于缺乏有效藥物,GIST的治療措施為相對單一的外科手術切除,這些探索良惡性的方案均未引起普遍重視。表1列舉的GIST良惡性方案中,有些較含糊,如細胞豐富、核異型性、圓細胞等,無具體的定義;有些是根據原病理診斷結果,或某一病理醫師進行切片復習后總結的結果;不同研究者的核分裂象和高倍視野數量定義均不一致;有些僅根據隨訪結局進行定義,因此這些方案較難推廣。無論如何定義,在伊馬替尼前時代的研究者,傾向采用良惡性對GIST的生物學行為進行描述,如良性、惡性、非惡性、交界性、中間性、肉瘤等。

表1 文獻中判斷胃腸間質瘤良惡性方法的匯總

3 伊馬替尼后時代GIST生物學行為的解讀以及存在的問題

伊馬替尼的問世,極大地促進了針對GIST的多學科診療團隊工作的進展,雖然在2001年之后的一段時間內其成為全球醫療的熱點,但彼時仍然缺乏有效地區分GIST良惡性的病理學解決方案,在2001年GIST工作組會議上,撰寫者將GIST的生物學行為描述為:一類具有潛在惡性的腫瘤[25],該文章于2002年發表在Human Pathology雜志上,認為至少在那個時代診斷“良性”GIST是不明智的。顯然這種提法與伊馬替尼前時代的認識相互矛盾。在追求簡單可重復的原則下,催生了NIH妥協方案的誕生,僅僅采納腫瘤大小和核分裂象的兩項指標,結合特定的閾值分組,將GIST區分為十分低危、低危、中危和高危四個危險度,并迅速推行至全球的臨床實踐應用中。這形成了伊馬替尼后時代學者們對GIST良惡性固定認知的框架:GIST均是惡性的,GIST有四個復發危險度。之后,WHO分類雖歷經多次修訂,增加納入了腫瘤部位、腫瘤破裂等指標,仍然未納入更多組織形態學特征。雖然有文獻明確指出,NIH方案甚至不優于UICC/AJCC TNM系統[26]。事實上很少有實際工作者,尤其共識和指南撰寫者關注此問題。

2013年,WHO骨與軟組織腫瘤學分類第4版中,GIST上升為單獨的一類疾病,Miettinen、Corless、Debiec-Rychter和Fletcher等作者在GIST生物學行為的描述上一度達成一致意見,將GIST描述為包括良性至惡性的具有廣譜生物學行為的腫瘤,回歸到伊馬替尼時代前的認知,將GIST標注為0、1、3。如何區分良惡性呢?Miettinen采用的仍然是腫瘤最大徑、核分裂象和部位這三項指標的組合,即Miettinen在WHO分類中給出的方案。但是在第5版WHO分類中卻將GIST均標注為3,又推出了GIST均標注為惡性的認知。如此往復。

我們用不同階段逐步積累的GIST數據和隨訪信息,12項臨床和組織形態學指標進行驗證。同時對NIH和WHO方案反復評估,始終揭示此兩種方案存在明顯的弊端:NIH危險度劃分不清,十分低危、低危和中危三個組別間的預后無明顯差異(圖1),NIH前3個危險度的預后差異不明顯,說明前3個組別閾值劃分的臨床意義有限;而高危組仍可劃分出顯著差異的級別(圖2),且高危組中仍然存在非惡性病例;WHO分類中8個分組,預后并不隨組別數字的增大而下降,也存在分級不清和反跳現象,如劃分為4組的GIST,預后卻優于2組和3組GIST,這就難以建立通常習慣上的概念(圖3),如其他惡性腫瘤如食管癌、胃癌、腸癌等TNM分期系統中,指代組別數字的增大與生物學行為漸變相關,便于理解和記憶,而GIST的WHO各組就沒有這樣的對應關系,易導致對生物學行為理解的困惑,除此以外多個組別間預后差異不明顯,難以有效地指導臨床工作。

圖1 按照NIH危險度的區分方法,對2 791例行單純手術切除的胃腸間質瘤進行預后分析,前3個危險度5年無瘤生存率分別為99.4%、96.2%、98.0%,低危組和中危組預后相比,差異無統計學意義;DFS.無瘤生存

圖2 565例行單純手術切除的高危胃腸間質瘤用組織形態學方法進一步預后分層:高危組內包含不同惡性程度的胃腸間質瘤,其中8例良性病例均無疾病進展,交界性依次到低度惡性、中度惡性和高度惡性,不同惡性組別預后差異有統計學意義;DFS.無瘤生存

圖3 WHO方法8個組別的預后分層,其中歸為良性組的(1組、2組和3a組)5年無瘤生存率逐漸降低,差異有統計學意義;歸為惡性潛能未定的4組5年無瘤生存率與良性組中的1組差異無統計學意義,卻顯著高于2組和3a組;歸為惡性組的3b組和5組5年無瘤生存率與3a組差異無統計學意義;DSF.無瘤生存

毋庸置疑,組織形態學評估腫瘤的良惡性,仍然是病理科臨床實踐中的基本方法和有力支撐,而這些方法同樣適用于GIST的良惡性評估,組織形態學評估不能解決所有GIST病例,但這不能成為否定組織形態學價值的依據?；趯盒阅[瘤侵襲和轉移能力的理解,作者建立起來的組織形態學評估體系,能夠將非惡性和不同惡性程度的GIST區分開來,可將良性、交界性、低度惡性、中度惡性和高度惡性的廣譜生物學行為有效分層(圖4)。按照中山方法可進一步解析發生于胃的按照NIH方案評價為中度危險度的GIST(圖5)[27]。該評估體系也可對PDGFRA突變GIST病例進一步分層,解析PDGFRA突變GIST的良惡性構成比(圖6)[28],而NIH方法不適合評估PDGFRA基因突變的GIST。同樣,中山方法也能對發生于消化道其他部位的GIST、KIT基因不同外顯子突變GIST、B-raf突變GIST等的良惡性進一步分層和構成比進行分析,助力臨床實踐精準決策。

圖4 中山醫院組織形態學方法對單純手術切除胃腸間質瘤良惡性和惡性程度的分層,形態評估為良性和交界性病例,疾病進展率極低,5年DFS分別為99.6%和98.5%,而低度惡性5年DFS為86.9%,中度惡性5年DFS為39.7%,高度惡性5年DFS為15.2%,各組間差異有統計學意義;DSF.無瘤生存

圖5 中山醫院組織形態學方法對中危胃腸間質瘤進一步分層,生存曲線圖顯示中危胃腸間質瘤囊括了從非惡性到高度惡性的廣譜異質性生物學行為譜系,餅圖顯示非惡性占68%,低度惡性占28%,中-高度惡性占約4%

圖6 中山方法還可對PDGFRA突變的GIST進一步分層,生存曲線顯示PDGFRA基因突變的胃腸間質瘤也包含從非惡性到高度惡性廣譜的異質性生物學行為譜系,餅圖顯示非惡性占比37%,低度惡性占比49%,中-高度惡性占比約15%;DSF.無瘤生存

4 GIST真實世界對病理診斷的需求以及解決辦法

近20年來,GIST在多方面不斷取得進步,治療上仍不斷取得突破,如除KIT和PDGFRA基因突變的分子亞型外,還包括NF1、SDH、B-raf等基因變異相關的亞型,隨著二代測序技術的應用,GIST中發現越來越多的基因變異,如MAX、FGFR1等,甚至出現ALK基因易位的GIST。GIST中KIT和PDGFRA基因突變位點不同,腫瘤對伊馬替尼的反應也不同,如KIT基因第11外顯子突變的反應率高達90%,第9外顯子突變者反應率約60%,而PDGFRA基因第18外顯子D842V突變對伊馬替尼原發耐藥。2006年1月26日FDA批準索坦作為格列衛耐藥后的二線分子靶向治療(2007年2月在中國獲批),2013年2月25日FDA批準瑞戈菲尼為GIST的三線藥物(2017年3月24日在中國獲批),又在一定程度上延長了格列衛耐藥患者的生存期。2020年1月29日,FDA批準針對PDGFRA基因D842V突變的藥物阿伐替尼用于晚期GIST(2021年3月31進入中國);2020年5月15日,FDA批準瑞派替尼作為GIST四線用藥(2021年3月31進入中國),并隨之開啟了與索坦對照的二線優效性臨床試驗。除此之外,SDH缺陷型GIST可能從替莫唑胺中獲益,而NTRK3-ETV6基因重排的患者可能從拉羅替尼治療中獲益,ALK基因融合的GIST可能需要選擇克唑替尼等,分子靶向治療上豐富的多線治療方案,這些基礎和臨床領域的進展,帶來了GIST新進展的迭代更新。在GIST外科手術治療和藥物治療取得進步的同時,內鏡治療也突破了黏膜下腫瘤、包括GIST治療的禁區[29-30],越來越多的GIST患者從極微創的治療中獲得治愈效果。GIST成為名副其實的可以全程治療的腫瘤,治療獲益時間長,即使是惡性度高的患者,也有較大的機會存活5年,甚至10年以上,真正進入了慢性病的行列。

基于上述藥物治療進展,術前新輔助/轉化治療,以及術后輔助治療逐步開展起來。因此,在GIST全程治療的各個階段,病理診斷在不同時間節點將會面臨不同的,甚至是新的任務。如內鏡下活檢或瘤體穿刺組織,需要盡量評估良惡性以協助臨床選擇新輔助治療方案;對于內鏡下切除的GIST病灶,需要評估是否要追加手術治療或藥物輔助治療;對于原發病灶外科手術完整切除的病例,需要評估是否追加輔助治療、輔助治療的藥物以及輔助治療的時間、能否停藥等新問題。在每個時間節點的決策中,如何避免過度治療和治療不足,如何在尋求療效、避免副作用、提高生活質量和生命長度,最大衛生經濟學和人文關懷上取得平衡,以及哪些是當前還不能答復的問題,是對病理診斷效能的新考驗,這些新需求,是現有NIH和WHO方案均難以應對的。

無論是NIH方案和WHO方案,以及TNM分期系統,均未納入病理診斷中在判斷良惡性上普遍通行的組織形態學結構的多項指標,NIH方案和TNM分期系統還省略了良惡性的基本步驟,直接對所有原發GIST進行危險度評估和腫瘤分期,對非惡性GIST導致評估過度。因此,打破NIH的認知框架,客觀公正地重新定義和認識GIST生物學行為,與大多數腫瘤一樣,除了腫瘤大小和核分裂象,接納更多組織形態學與GIST生物學行為/良惡性的客觀規律,在全程不同節點做出支持臨床和患者的最佳病理診斷,是伊馬替尼后時代新的任務。繼續積累高質量GIST病例,梳理全程診療經過,獲得真實世界的循證醫學證據,是GIST的要務之一。