肝動脈化療栓塞術聯合卡瑞利珠及阿帕替尼治療中晚期肝癌的安全性及臨床療效觀察

梅 琪,袁 牧,錢景瑜,劉若宇,譚玉林

(蚌埠醫科大學第一附屬醫院 介入科,安徽 蚌埠 233004)

肝癌目前仍是全球最常見的惡性腫瘤之一。在中國,肝癌患病率和死亡率分別居惡性腫瘤第五位和第三位[1]。中國原發性肝癌發病率居世界之首,且發病率仍逐年增長。原發性肝癌發病與乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染密切相關,我國主要為乙型肝炎病毒的慢性感染。由于肝臟缺乏痛覺神經,肝癌早期臨床癥狀隱匿,所以多數病人確診時已處于中晚期,失去外科手術機會。多數病人只能選擇傳統介入治療、放射治療、分子靶向治療及免疫治療等手段。傳統介入治療如肝動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期原發性肝癌的推薦治療方法,但TACE屬于姑息性治療,對改善病人近期療效及延長生存期沒有顯著優勢[2]。

近幾年肝癌的靶向治療及免疫治療相關研究進展迅速,靶向治療或免疫治療對延長病人生存時間、改善預后有顯著優勢,但單藥治療腫瘤控制率較低且不良反應較大。因此探索聯合用藥方式以提高中晚期肝癌臨床療效是目前乃至未來的研究趨勢。阿帕替尼是我國自主生產的一種新型的酪氨酸激酶抑制劑,它可通過影響新生毛細血管的形成,進而抑制腫瘤的生長[3]?？ㄈ鹄槭俏覈灾餮邪l的一種程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,卡瑞利珠),是Ⅰ型跨膜糖蛋白,與免疫功能相關,也是CD28/CTLA-4家族T細胞調控器的一個成員[4]。研究[5]顯示,阿帕替尼聯合卡瑞利珠在晚期肝癌、胃癌或賁門癌治療中體現良好的臨床療效。本研究探討TACE聯合卡瑞利珠及阿帕替尼治療中晚期肝癌的近遠期療效及安全性,以期為臨床治療提供指導與依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年6月我院接受TACE聯合阿帕替尼治療的肝癌病人20例作為對照組,接受TACE聯合卡瑞利珠及阿帕替尼治療的肝癌病人20例作為觀察組,所有病人均經病理或臨床診斷為原發性肝細胞癌(HCC)。納入標準:(1)符合卡瑞利珠用藥指征及 TACE 手術指征;(2)有符合 mRECIST 標準的可測量病灶;(3)Child-Pugh A或B級,ECOG 評分 0～2分;(4)既往未接受全身系統性抗腫瘤治療。排除標準:(1)有肺纖維化史、間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎等肺功能嚴重受損病人;(2)有未能良好控制的心臟臨床癥狀或疾病,如NYHA2 級以上心力衰竭、不穩定型心絞痛、1年內發生過心肌梗死等;(3)有自身免疫缺陷性疾病或病史;(4)預計生存期<3個月。2組病人一般資料差異無統計學意義(P>0.05)(見表1),具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較(n)

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 改良Seldinger法穿刺右股動脈,置入5F導管鞘,引入5F-RH導管,超滑導絲引導下選擇至肝總動脈行DSA造影,觀察病灶位置、大小、血供情況。選擇性超選至供血動脈灌注雷替曲塞4 mg、阿霉素30 mg、超液化碘油10 mL。復查造影確定供血動脈基本栓塞。術畢拔管包扎,給予保肝對癥治療。

1.2.2 用藥計劃 所有病人均簽署外院自購藥物使用同意書。對照組于TACE術后待栓塞綜合征好轉后開始口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞),起始劑量250 mg/d,若病人難以耐受,則劑量減為125 mg/d,如出現嚴重不良反應,則停止用藥。待癥狀緩解后劑量恢復至口服250 mg/d。隨訪期間根據檢查結果決定是否再行TACE治療。觀察組于TACE術后待栓塞綜合征好轉后靜脈滴注卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞)每次200 mg,每3周給藥一次。同時開始口服阿帕替尼,用藥計劃同對照組。

1.3 觀察指標

所有病人采用醫院病歷系統隨訪或電話隨訪,采用腹部增強CT或MRI檢查,每3個月進行一輪療效及安全性評估。隨訪終點:(1)依據mRECIST標準判定疾病進展;(2)發生不可耐受的不良反應;(3)病人死亡。

依據mRECIST評價標準[6]判定療效,分為完全緩解(complete responce,CR)、部分緩解(partial responce,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)。計算客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。定義無進展生存期(PFS)為開始免疫或靶向治療起至腫瘤進展的時間,總生存期(OS)為聯合治療起至病人死亡。隨訪截止時,未達到終點事件者作刪失處理。

隨訪記錄病人心肌酶譜、甲狀腺功能、血常規及肝腎功能等指標,依據美國國立癌癥研究院通用毒性反應5.0標椎(NCI-CTC 5.0)評價2組治療安全性。

1.4 統計學方法

采用χ2檢驗、Kaplan-Meier生存分析和log-rank檢驗。

2 結果

2.1 2組病人近期臨床療效比較

所有病人治療3個月后復查肝臟增強CT或MRI,觀察組ORR為50.0%(10/20),高于對照組的20.0%(4/20)(P<0.05);觀察組DCR為85.0%(17/20),與對照組的60.0%(12/20)差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人近期臨床療效比較[n;百分率(%)]

2.2 2組病人生存期比較

隨訪截至2021年9月1日,2組病人隨訪6～16個月,對照組中2例未達到PFS,觀察組7例未達到PFS,2組差異有統計學意義(P<0.05)(見圖1)。觀察組PFS均值為9.49個月(95%CI:7.75～11.23),明顯高于對照組的7.33個月(95%CI:5.84～8.81);觀察組中位PFS 為8.0個月(95%CI:4.59～7.41),明顯高于對照組的 6.0個月(95%CI:6.37～9.63)。所有病人共3例死亡,其中觀察組2例,對照組1例,中位生存期未達到。

2.3 2組病人一般不良反應比較

TACE術后不良反應以栓塞綜合征為主,觀察組發熱2例(10.0%),疼痛7例(35.0%),胃腸道反應3例(15.0%);對照組發熱5例(25.0%),疼痛12例(60.0%),胃腸道反應4例(20.0%),2組差異無統計學意義(P>0.05)(見表3),經給予對癥治療后均好轉。

表3 2組TACE治療后不良反應比較[n;百分率(%)]

2.4 2組藥物治療相關不良反應比較

觀察組病人不良反應均為1～2級,經對癥支持治療后緩解。對照組出現3例3級不良反應,其中2例高血壓、1例手足綜合征,經停藥或減量及對癥治療后緩解,其余均為1～2級。2組均未出現治療相關死亡。除觀察組心肌酶升高明顯高于對照組(P<0.01)外,2組其他不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組藥物治療相關不良反應比較[n;百分率(%)]

3 討論

目前臨床上針對錯失手術時機的HCC病人的主要治療手段是TACE,載藥微球因使腫瘤局部的血藥濃度較高的同時降低全身血藥濃度,以達到減少并發癥的目的[7],DEB-TACE得以廣泛應用于臨床。但無論是cTACE還是DEB-TACE,單純治療往往難以達到腫瘤完全壞死,且容易復發,尤其是腫瘤較大時,病人常需多次治療,對肝功能造成嚴重損害。

TACE術后細胞處于缺氧狀態,刺激腫瘤血管內皮生長因子(VEGF)增加,改變腫瘤微環境,促進病灶新生血管形成,從而導致腫瘤復發[8]。甲磺酸阿帕替尼是一種選擇性較高的小分子新型VEGFR-2多激酶抑制劑,通過抑制VEGF/VEGFR-2通路的活化,達到限制血管內皮增殖、遷移及管腔形成的目的,抑制腫瘤新生血管的形成,進而抑制腫瘤的復發及轉移[9-10]。HOU等[11]研究表明,阿帕替尼在晚期肝細胞癌中的總ORR和DCR分別為30.4%和65.2%,mOS和mPFS分別為13.8和8.7個月,遠期療效優于單純TACE治療。

此外,肝癌發生是一個多因素、多環節共同作用的復雜過程,肝臟的長期慢性炎性反應使卡瑞利珠受體上調,促進免疫細胞自發凋亡而誘導HCC的發生與發展,因此認為免疫治療是治療HCC的新方向[5,12]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l的卡瑞利珠抑制劑,其在中晚期肝癌治療中體現出了良好的療效和相對較低的不良反應。但也有研究[13]表明,大比例HCC病人不能通過卡瑞利珠單一療法獲得持久反應。目前臨床上為取得更好的療效,多采用多種免疫制劑聯合或靶向與免疫聯合治療。本研究采用靶向聯合免疫結合傳統介入手術的治療方法,結果顯示,聯合治療后3個月ORR為50.0%,DCR為85.0%,mPFS為8個月,這與黃劍等[13]研究顯示的DCR 87.5%、mPFS長達9個月大致相仿。

聯合治療表現出較高的療效的同時,不良反應也因而得到關注及深入研究。一項阿帕替尼聯合卡瑞利珠治療HCC和胃癌的Ⅰ期臨床研究[5]中,33例接受聯合治療的HCC病人,20例(60.2%)出現3級及以上TRAE,最常見的是高血壓及AST升高,發生率均為15.2%,所有病人均未出現治療相關死亡。本研究中2組病人治療后TRAE最常見的是繼發性高血壓及手足綜合征,與文獻[14]報道的阿帕替尼常見不良反應相符。其次為肝功能損害發生率較高,主要表現為AST升高,可能與卡瑞利珠與受體結合后,激活T細胞攻擊自身組織有關[15]。也有國內報道[16]稱肝癌為免疫治療發生相關肝臟不良事件的危險因素,因此肝癌行免疫治療病人需加強保肝治療。皮膚毛細血管增生(RCCEP)是卡瑞利珠最常見的TRAE,本研究中觀察組發生率為25%,均為輕癥,無因RCCEP停止治療病例。王鋒等[17]研究表明,卡瑞利珠聯合靶向治療時,RCCEP發生率較單獨用藥發生率低。多位學者[18-19]研究表明,RCCEP發生率與卡瑞利珠療效呈正相關關系。專家共識[20]提出,RCEEP可作為預測卡瑞利珠療效的臨床生物標記。其余TRAE均在對癥支持治療后得到有效控制。

綜上,TACE聯合卡瑞利珠與阿帕替尼治療中晚期肝癌安全可控,疾病控制率較高,可有效延長病人生存期,值得臨床推廣。但本研究具有一定局限性,由于樣本量較小,數據結果可能存在偏倚;另外隨訪時間較短,大部分病人未到達OS終點時間,HCC聯合治療的遠期療效還需進一步大樣本長時間的研究。