基于“腎腦相關”理論探討阿爾茨海默病中西醫治療策略的一致性*

韓俊莉,劉 寧,青獻春

(1.山西省中醫院,山西 太原 030012; 2.山西中醫藥大學附屬醫院,山西 太原030024;3.山西中醫藥大學,山西 晉中 030619)

《黃帝內經》中已有阿爾茨海默病“腎腦相關”理論的相關記載。西醫學對阿爾茨海默病診療策略的相關研究[1]表明,其診療策略已由單系統向多系統轉變,也認識到疾病是人體整體機能失調導致的病理結果。中西醫學體系的形成背景不同,對阿爾茨海默病的認識也不同。隨著科學技術的發展,西醫學開始了多途徑-多學科-多系統交叉的研究路徑,將具有腎腦保護作用的降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑用于中樞神經退行性病變阿爾茨海默病的防治,與中醫學整體觀念下的異病同治理論契合。筆者以血管緊張素Ⅱ及其受體拮抗劑作為切入點,基于腎腦相關理論,探究血管緊張素Ⅱ及其受體拮抗劑的腎腦作用靶點、治療阿爾茨海默病的理論依據及中醫學對腎腦的研究成果,為中西醫基于“腎腦相關”理論防治阿爾茨海默病的研究策略一致性尋找依據和學術契合。

1 西醫學對血管緊張素Ⅱ與心腦腎的認識

腎素-血管緊張素-醛固酮系統是腎臟產生的一種升壓調節體系,可引起血管平滑肌收縮及水鈉潴留,產生升壓作用。腎素為腎小球旁細胞分泌的蛋白水解酶,當腎素進入血液后與肝臟產生的α2球蛋白共同作用形成血管緊張素Ⅰ,在血管緊張素轉化酶的作用下水解產生血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ不僅具有收縮血管及刺激腎上腺髓質釋放腎上腺素的作用,還能促使交感神經末梢釋放去甲腎上腺素,產生升壓作用。人體的血管平滑肌、腎上腺皮質球狀帶細胞及腦的一些部位、心臟和腎臟器官的細胞均有血管緊張素受體,而人體中樞神經系統也存在血管緊張素受體,血漿中血管緊張素Ⅱ已成為原發性和繼發性高血壓分型診斷、治療及研究的重要指標,對腎臟疾病的診斷、治療及發病機制的研究有重要意義?！秶一鶎痈哐獕悍乐喂芾碇改?020版》[2]中明確了血管緊張素Ⅱ的降壓作用,尤適用于伴發心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病、慢性腎臟疾病的患者。研究[3]表明,血管緊張素Ⅱ能改善局部腦缺血損傷,降低卒中發生率,保護認知功能,通過血-腦屏障發揮增加腦血流量、改善炎癥反應、抑制神經細胞凋亡的作用,對腦神經血管有保護作用。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對阿爾茨海默病的腦保護

癡呆多在老年人群中發病,故稱老年期癡呆,包括阿爾茨海默病、血管性癡呆和混合型癡呆。阿爾茨海默病以認知功能障礙為主,呈隱襲性發病、進行性加重,是老年期癡呆中最常見的神經變性癡呆,在多因素參與下發病[4]。研究[5]表明,其病理特征表現為光鏡下腦神經細胞外出現β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑、細胞內蛋白異常磷酸化及由此引發的神經元纖維纏結。血管性癡呆是腦血管事件發生后突然出現的、呈波動性進展的血管源性癡呆。流行病學研究[6]顯示,阿爾茨海默病也具有血管危險因素,如高血壓、糖尿病、肥胖,故阿爾茨海默病并不是純粹的神經變性疾病,血管危險因素可能對疾病進展起到作用。最新研究[7]發現,慢性腦缺血狀態下,海馬區和齒狀回突觸數目減少,導致記憶功能障礙,故血管病變也是誘發阿爾茨海默病的重要因素。有關兩者發病相關性的著名假說是低灌注損害認知功能瀑布樣假說[8],見圖1。研究[9-10]表明,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能通過血腦屏障與中樞神經系統內的血管緊張素Ⅱ受體結合,阻斷血管緊張素Ⅱ的作用,對腦血管具有保護作用。血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅰ受體刺激可能在纖維蛋白樣壞死形成血管增殖變化和中風發病中發揮主要作用;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過在受體部位拮抗血管緊張素Ⅱ的作用發揮腦血管保護作用,且這種作用不依賴血壓控制而獨立存在[11]。動物實驗中,在腦室內注射伊貝沙坦阻斷局灶性腦缺血再灌注大鼠中樞血管緊張素Ⅱ受體,能在不降低血壓的同時改善神經功能缺損癥狀,降低局灶性腦缺血誘導的原癌基因的表達,進一步提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對腦缺血再灌注損傷有腦保護作用[12]。綜上可知,血管緊張素Ⅱ拮抗劑作用于阿爾茨海默病無論是改善腦血供、增加腦血流量的直接作用還是通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路、有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路、Toll樣受體信號通路及增加血管神經可塑性保護腦神經[13],其作用機制都是“發于腎而益于腦”。

圖1 引起認知功能減退和癡呆的瀑布樣假說圖

3 “腎腦相關”理論指導下阿爾茨海默病的理論研究

阿爾茨海默病歸屬于中醫學“呆病”范疇,腎腦關聯的文獻記載、現代中醫“腎腦相關”理論與試驗研究均體現出阿爾茨海默病的發病與腎腦關系密切?！饵S帝內經》中已有“腎腦相關”理論的描述?！鹅`樞·經脈》曰：“人始生,先成精,精成而腦髓生?！蹦X為元神之府,對機體活動及精神有統率作用,腎精虧損則髓?？仗?、腦失所養,髓減腦消則喜忘癡癲[14]?！夺t經精義》曰：“蓋髓者,腎精所生,精足則髓作。髓在骨內,髓作則骨強,所以能作強,而人力過人也。精以生神,精足神強,自多伎巧。髓不足者力不強,精不足者智不多?！庇衷唬骸安煌?賴此記性,記在何處,則在腎精,蓋腎生精,化為髓,而藏之于腦中?！泵鞔_了“人之記憶、智慧與由其產生的技巧皆源于腎精,而由腦發出”的觀點[15]。武峻艷等[16]較全面地論述了腎和腦在結構聯系、物質基礎及功能屬性等方面的密切關聯,并從基礎理論和臨床運用多個角度探討腎與腦的相關性。賀文彬[15]通過梳理“腎-髓-腦”生物軸理論,結合腎本質的研究成果,確認了通過“腎生髓”對腦的作用及腎陽虛對海馬體可塑性的影響。張帥等[17]將“腎腦相關”理論作為調節阿爾茨海默病中樞神經再生的重要中醫學理論基礎,為中醫藥調控阿爾茨海默病的中樞神經再生提供了理論依據。韓誠[18]基于“腎腦相關”理論進行衰老致學習記憶功能減退的腦功能失衡機制的實驗研究,為阿爾茨海默病從腎腦論治提供了中醫學理論客觀依據。

4 “腎腦相關”理論指導下阿爾茨海默病的臨床辨治

復方蓯蓉益智膠囊和健腦補腎丸是中藥復方中最具代表性的通過腎腦雙補達到防治癡呆目的的中成藥?；凇澳I腦相關”理論,采用國家中醫藥管理局公布的首批古代經典名方六味地黃丸[19]、金匱腎氣丸[20]、地黃飲子[21]等治療阿爾茨海默病,療效顯著。臨床自擬經驗方補腎開竅益智方[22]、益髓增智飲、地黃益智方[23]、補腎祛痰化瘀復方、補腎填精方[24]等治療阿爾茨海默病也得到了有效評價。對自擬方藥物組成進行網絡藥理學及生物學機制的驗證,證實中藥及其復方可通過多成分、多靶點、多途徑發揮防治阿爾茨海默病的作用。

5 小 結

隨著科技的進步與發展,中、西醫兩種體系越來越具兼容性和一致性。中醫學理論的整體觀和辨證觀對人類認識生命和未知世界起著積極的指導和方法論意義。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑運用于心血管系統的高血壓病和神經系統的阿爾茨海默病,體現了中醫學異病同治理論。治療高血壓病的血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、噻嗪類利尿劑等通過不同機制起到降血壓的作用,也可用中醫學同病異治理論解釋。未患糖尿病的帕金森病患者服用胰高血糖素樣肽-1類降糖藥物后有潛在益處[25],糖尿病和帕金森病雖疾病不同但選用相同的藥物治療,也是異病同治的體現和應用;不同類型和作用機制的降糖藥物治療同一種Ⅱ型糖尿病也是同病異治的詮釋。同病異治是因相同的疾病表現出不同的證候特點(西醫學為發病原理和機制不同),采取不同的治療方法;異病同治是疾病不同,但表現出相同的證候特點(西醫學為發病原理和機制相同),采取相同的治療方法。血管緊張素Ⅱ在中樞和腎臟都由血管緊張素系統調控,與中醫學“腎腦相關”理論的認識一致。