沙庫巴曲纈沙坦鈉與美托洛爾聯合用藥對冠心病并發慢性心力衰竭患者心功能的影響研究

趙利芳 李文

冠心病是指冠狀動脈（下稱冠脈）血管發生粥樣硬化導致血管腔狹窄、阻塞，引發心肌細胞缺血、缺氧甚至壞死的一類慢性心血管疾病[1]。冠心病發展至終末期，心肌細胞缺血、缺氧加劇，心肌負荷增加，影響心臟代償能力，誘發慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），嚴重威脅生命健康[2]。針對冠心病并發CHF 患者，臨床主要采用利尿、抗血小板、硝酸酯類等基本藥物治療，對緩解病情發展有積極作用，但該治療遠期療效欠佳[3]。新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是首個血管緊張素Ⅱ受體及腦啡肽酶雙重抑制劑，沙庫巴曲纈沙坦鈉作為較常見的ARNI，在延緩心力衰竭中具有重要作用；美托洛爾是一種非甾體類降壓藥物，可改善心功能[4-5]。本研究旨在探討新型ARNI 與美托洛爾聯合用藥對冠心病并發CHF患者心功能的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020 年3 月至2021 年10 月紹興市中心醫院醫共體總院收治的冠心病并發CHF 患者216 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各108 例。觀察組男49 例，女59 例，年齡44～72（56.84±9.59）歲；病程1～18（7.09±1.34）年；紐約心臟病協會（New York Heart Assocation，NYHA）心功能分級Ⅱ級33 例，Ⅲ級60 例，Ⅳ級15 例。對照組男55 例，女53 例，年齡47～75（57.36±7.21）歲；病程1～14（6.88±1.20）年；NYHA 心功能分級Ⅱ級31 例，Ⅲ級63 例，Ⅳ級14 例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：經冠脈造影確診為冠心病并發CHF；符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中冠心病、CHF 診斷標準[6]；臨床資料完整。排除標準：妊娠期或哺乳期；患有腦血管、神經系統以及自身免疫性疾??；合并惡性腫瘤以及急性感染性疾??；合并嚴重肝腎功能不全；對本研究藥物過敏。經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2024 倫審論第002 號），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 冠心病并發CHF 治療 兩組患者均給予常規治療，主要包括利尿、硝酸酯類、抗凝、抗血小板等基礎藥物治療。兩組均在常規治療上再加用美托洛爾（規格：47.5 mg/片，國藥準字：J20150044，瑞典阿斯利康），起始劑量為23.75 mg/次，1 次/d，后期根據患者病情以及藥物耐受情況，適當調整藥物劑量，最大劑量為95 mg/次，2 次/d，治療12 周。觀察組再加用沙庫巴曲纈沙坦鈉（規格：50 mg/片，國藥準字：HJ20170362，意大利諾華制藥）治療，使用劑量為25～50 mg/次，1 次/d，后期根據患者病情以及藥物耐受情況，適當調整藥物劑量，最大劑量為100 mg/次，2 次/d，治療12 周。

1.2.2 臨床療效評估標準 治療后，由2 位主治醫師共同評估兩組患者臨床療效，評估標準如下：顯效為NYHA 心功能分級改善程度≥2 級；有效為NYHA 心功能分級改善程度為1 級；無效為NYHA 心功能分級未改善甚至惡化。有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%[5]。

1.2.3 心功能檢查 采用徐州大為DW-PE582 型多普勒超聲儀檢測兩組患者治療前后舒張早期最大充盈速度（maximum early filling speed，E）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及舒張晚期最大充盈速度（maximum late diastole filling speed，A）。

1.2.4 血清指標檢查 收集兩組患者治療前后空腹下靜脈血3mL，采用酶聯免疫吸附法檢測生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、人親環蛋白（cyclophilinA，CypA）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平，所有操作嚴格遵循試劑盒要求進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用LSD-t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后心功能比較 治療前，兩組患者的E、LVEF、A 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組治療后E、LVEF 均高于對照組，且均高于治療前，A 低于對照組及治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較

2.3 兩組患者治療前后血清指標比較 兩組患者治療前GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組治療后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平低于對照組，且低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清指標比較

3 討論

CHF 是冠心病終末期較為嚴重的并發癥，一旦出現CHF，患者心肌細胞損傷、凋亡加劇，心功能持續惡化，將嚴重威脅其生命健康[7-8]。有研究表明，冠心病并發CHF 的發病機制較為復雜，涉及面較廣，其根本原因為機體神經內分泌系統過度興奮所致的心肌重塑[9]。由此可見，延緩心肌重塑對改善心肌生物學功能、控制冠心病并發CHF 病情進展具有重要意義。

冠心病并發CHF 患者心功能受損，心室收縮、舒張功能異常，出現E、LVEF 下降，A 上升。另外，冠心病并發CHF 患者因供血不足，心肌缺血嚴重，導致心肌所需養分無法及時供應，可引發全身血液循環補償。此時心肌壓力負荷過大，致使機體心肌細胞內GDF-15 大量表達，啟動機體自我保護程序，抑制心肌重塑及凋亡；且因心肌細胞所需養分供給異常，心肌細胞生長受到抑制，從而刺激機體產生CypA，激活心肌細胞的抗氧化能力，抑制心肌細胞凋亡進程。CypA 大量表達后，可刺激機體平滑肌增生，激活單核吞噬系統，加劇機體炎癥反應，在一定程度上加重冠心病并發CHF 病情發展[10]。NT-proBNP 屬于內源性利鈉肽家族成員，其水平在冠心病并發CHF 患者中顯著升高，該指標在心血管疾病的診斷、治療以及預后指導中具有重要作用[11]。在本研究中，觀察組有效率高于對照組，與治療前比較，兩組治療后E、LVEF 升高，A 降低，且觀察組各指標改善程度均優于對照組。兩組治療后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合美托洛爾治療冠心病并發CHF 療效顯著，可明顯恢復患者心肌細胞的供血能力，改善心功能。

琥珀酸美托洛爾是一種β 受體阻滯劑，可通過減少房室傳導阻力，阻滯中樞神經β 受體，使機體去甲腎上腺素、兒茶酚胺的分泌量減少，從而阻斷交感神經毒性反應，抑制血管收縮活性，抵抗腎上腺能系統介導的心肌重塑，減少心臟做功，增加冠脈血流量，減輕心臟負擔，改善心室舒張功能及心室充盈狀態，進而降低E、LVEF，升高A。此外，沙庫巴曲纈沙坦鈉包括腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑，其中腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲，可通過作用于機體腦啡肽酶系統，抑制腦啡肽酶降解肽類物質，從而提高機體內利鈉肽水平，加快機體鈉尿排泄，降低心臟負荷，改善心功能；血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦鈉，可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅰ型受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，促進鈉尿排泄，抑制醛固酮釋放，阻礙心肌重塑進程；同時，沙庫巴曲與纈沙坦鈉兩種藥物相互協同，可利用雙靶點調節改善冠心病并發CHF 患者心功能，緩解病情發展。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合美托洛爾治療冠心病并發CHF 療效顯著，可有效降低GDF-15、CypA 以及NT-proBNP 水平，改善患者心功能。另外，由于本研究為單中心研究，覆蓋范圍較小，后期進一步擴大樣本量分析，以證實新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑聯合美托洛爾在冠心病并發CHF 的效用。