PCL/ASA藥物控釋系統結構拓撲優化及瞬態釋藥性能

高揚，孟繁舒，閔浩楠，剌煥軍，陳磊，后振中

(1.西安科技大學機械工程學院，西安 710054； 2.西安交通大學機械制造系統工程國家重點實驗室，西安 710049；3.西安科技大學材料科學與工程學院，西安 710054)

拓撲優化是一種在給定設計域內獲得最佳材料分布的結構設計方法，通過尋找材料的最優分布，使結構的目標性能在約束條件下達到最優狀態[1]，為設計者提供最有效的解決方案。由于拓撲優化具有非常高的設計自由度，目前已經被廣泛應用于結構力學[2]、傳熱學[3]及光子學[4]等領域。在醫工結合背景下，拓撲優化已被應用于腰椎融合器設計[5]、頜骨重建骨板[6]和牙種植體[7]等，然而，拓撲優化應用于藥物控釋系統的結構設計相對較少。

精準醫療[8]是一種基于患者病情的“定制”醫療模式，可以為患者提供個性化的治療方案[9]，最終達到治療效果精準化和患者受益最大化。藥物的精準控釋是精準醫療的一個重要組成部分，藥物控釋系統應運而生并迅速成為醫藥領域的研究熱點，尤其是在慢性疾病的長期治療過程中，藥物控釋系統可以植入病灶附近，控制藥物在靶向部位按照需求的速率長期釋放[10-11]。藥物控釋系統具有持續、穩定和低副作用等優勢，同時通過對其進行結構設計，如多層結構[12]、微球[13]和微孔儲庫結構[14-15]等方式，可以實現藥物的控制釋放。

藥物控釋系統中常用的載體材料有聚己內酯(PCL)[16]、明膠[17]、殼聚糖[18]、聚乳酸(PLA)[19]和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)[20]等。其中，PCL具有良好的生物相容性和生物降解性，已被廣泛應用于藥物載體[21]和組織工程支架[22]等領域。阿司匹林(ASA)作為一種臨床使用近百年的藥物，在慢性腎臟病等慢性疾病的治療中有較好的治療效果[23]。但是，口服的ASA在經過體液循環后，作用時間較短，釋藥持續性不高，若設計一種載有ASA的藥物控釋系統，實現該藥物的長期按需釋放，則可為慢性疾病的治療提供一種新的解決方案。

筆者首先基于質量傳遞方程建立了PCL/ASA藥物控釋系統的釋藥模型及拓撲優化模型。以設計域平均濃度與目標濃度之差的最小值作為優化目標，根據不同目標濃度設計出滿足要求的PCL/ASA藥物控釋系統拓撲優化結構，實現針對不同用藥需求的參數化結構設計。其次，對不同目標濃度對應的拓撲優化模型進行幾何重構，研究了瞬態下儲庫形狀和流道結構對釋藥能力的影響。最后通過體外釋藥實驗驗證了該優化方法和模型的合理性。

1 材料與方法

1.1 主要原材料

PCL：相對分子質量為30 000，熔融溫度為60～63 ℃，瑞典Perstorp公司；

ASA：分子式為C9H8O4，純度為98%，分子量為180.16，上海國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 儀器及設備

紫外-可見分光光度(UV-Vis)計：UV-3600，島津(上海)實驗器材有限公司；

真空干燥箱：DZF，北京市永光明醫療儀器有限公司；

電子分析天平：SQP，賽多利斯科學儀器(北京)有限公司；

電火花數控線切割機床：DK7750，江蘇冬慶數控機床有限公司。

1.3 試樣制備

采用模壓成型法來加工制造PCL/ASA藥物控釋載體。模具的型芯采用電火花數控線切割工藝進行加工，設備參數設置如下：脈沖寬度為8，脈沖間隙為9。利用制備好的模具完成PCL/ASA藥物控釋載體的制備：首先對材料進行預處理，將足量的PCL顆粒放置于燒杯中并在30 ℃真空干燥箱中做干燥處理，待其干燥水分至恒重后取出并密封保存；將預備好的PCL顆粒填充于模具中，將其放置于70 ℃的真空干燥箱中熔融并進行真空脫泡；待模具中的PCL顆粒全部熔融且無氣泡時，將模具蓋板安裝好并使用砝碼將其壓住，然后放置在30 ℃的真空干燥箱中定型2 h左右；最后將定型的載體進行脫模并放置于密封袋中備用。

1.4 PCL/ASA藥物控釋系統拓撲優化模型

優化前的PCL/ASA藥物控釋系統的二維模型如圖1所示。該藥物控釋系統由藥物儲庫Ω1和設計域Ω2兩部分組成。Ω1中的藥物通過Ω2從藥物擴散邊界θ3擴散到外界(θ1為藥物儲庫邊界、θ2為無通量邊界)。其中，藥物載體長度l1為10 mm，藥物載體寬度l2為5 mm，藥物儲庫長度l3為3 mm，藥物儲庫寬度l4為1.5 mm，擴散邊界間距l5為2 mm，擴散邊界長度l6為1 mm。

對PCL/ASA藥物控釋系統中藥物傳質過程做如下假設：

(1)為了盡可能模擬臨床環境，假設整個優化過程均在37 ℃的溫度下進行，設計域的初始藥物濃度為0 mol/m3；

(2)由于PCL降解周期較長，因此忽略其降解特性對釋藥性能的影響；

(3)在優化過程中，藥物釋放僅受濃度梯度下擴散機理的控制，且釋藥過程中不發生溶脹、對流和收縮等現象；

(4)在PCL內不發生化學反應，也沒有新的藥物生成。

基于上述假設，藥物控釋系統的藥物傳質滿足菲克第二擴散定律。PCL/ASA藥物控釋系統釋藥模型的邊界和初始條件設如下。

(1)藥物儲庫邊界θ1：在藥物傳遞過程中，假設藥物儲庫可以持續向外釋放ASA，儲庫邊界濃度始終為ASA在體液中的飽和濃度55.51 mol/m3。

(2)無通量邊界θ2：在藥物傳遞過程中，ASA不通過θ2擴散至外部。

(3)藥物擴散邊界θ3：在藥物傳遞過程中，ASA僅通過θ3擴散至外界，由于外部環境模擬體液循環狀態，假如藥物通過θ3擴散到外界會被循環體液帶走，故假設藥物擴散邊界的濃度始終為0 mol/m3。

(4)根據濃度梯度法[24]測得ASA在PCL中的擴散系數Dmin為6.12×10-11m2/s，在生理鹽水中的擴散系數Dmax為1.13×10-9m2/s。

用拓撲優化方法對PCL/ASA藥物控釋系統進行結構設計時，將偽密度值作為設計變量，用其建立設計變量和載體材料之間的關系，其取值范圍為[0，1]。其中，0表示PCL載體，1表示流道。在優化過程中，設計域被劃分為網格，每個網格可以取不同的偽密度值。具體優化模型見式(1)。

式中：γ為設計變量；qv為體積約束因子；γmin為γ最小值，為了防止在計算過程中發生矩陣奇異，取γmin為0.001；V為設計域的初始體積。

在恒定的邊界和初始條件下，PCL/ASA藥物控釋系統的累積釋藥量可由設計域中的藥物平均濃度決定。因此，以藥物在設計域中的目標平均濃度與優化過程中的實際平均濃度值之差的最小值為優化目標，見式(2)和式(3)。

式中：Cobj為預設的設計域目標濃度；Cavg為優化過程中的設計域平均濃度；f(γ)為這兩個數值差值的絕對值；C(γ)為設計變量的濃度。

1.5 求解模型的關鍵方法和參數

使用COMSOL Multiphysics軟件對優化模型進行求解。選用固體各向同性材料懲罰函數(SIMP)進行優化，設計變量與材料屬性之間的插值關系見式(4)。

式中：D(γi)為單元i對應的設計變量；Dmax為藥物在流道區域的擴散系數；Dmin為藥物在載體PCL中的擴散系數；p為懲罰系數。

采用密度過濾法對優化結果進行過濾，具體可通過耦合亥姆霍茲(Helmholtz-type)偏微分方程來實現[25]，見式(5)。

式中：Rmin為過濾半徑；?為哈密頓算子；γf為過濾后的密度值。

引入雙曲正切投影函數對密度過濾后的中間值進行處理[26]。投影函數見式(6)。

式中：β為投影斜率；η為投影的閾值；γp為映射后得到的密度值。

在優化過程中，采用移動漸近線法(MMA)作為迭代算法，其收斂條件設為式(7)。當收斂容差降至10-6時完成收斂。

式中：k為迭代次數；γk是迭代次數為k時得到的設計變量值；γk-1是迭代次數為k-1時得到的設計變量值。

2 結果與討論

對PCL/ASA藥物控釋系統進行拓撲優化的目的是通過改變設計域中ASA的平均濃度來實現釋藥量的參數化控制。為此，需首先確定ASA平均濃度的取值范圍。在設計域內不設計流道的情況下，對PCL/ASA藥物控釋系統初始模型進行藥物釋放模擬，結果如圖2所示。由圖2可知，藥物在釋放初期擴散迅速；約4 d以后，整個設計域的ASA平均濃度趨于定值35.03 mol/m3，并形成了穩定的濃度梯度，該數值為設計域內不設計流道時所能達到的最大平均濃度。

圖2 優化前設計域中ASA平均濃度隨時間變化的曲線Fig. 2 Curve of ASA average concentration change with time in design domain before optimization

取網格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1，設計域的目標濃度分別取41，42，43，44，45，46 mol/m3，研究不同目標濃度對流道拓撲形態的影響，結果如圖3所示。由圖3可知，當目標濃度小于等于43 mol/m3時，優化后的平均濃度可以達到目標值且獲得了不同形態的流道結構。當目標濃度大于44 mol/m3時，平均濃度保持在43.86 mol/m3且流道結構基本保持不變。由此可知，43.86 mol/m3為當前參數下該藥物控釋系統所能達到的最大平均濃度值，該藥物控釋系統設計域的平均濃度的取值范圍為35.03～43.86 mol/m3。

圖3 設計域中目標濃度和平均濃度的關系Fig. 3 Relationship between target concentration and average concentration in design domain

2.1 拓撲優化結果的幾何重構

PCL/ASA藥物控釋系統的藥物釋放是一個隨時間變化的動態過程，為了研究優化結果對瞬態釋藥能力的影響，在相同的邊界條件和初始條件下對拓撲優化模型進行幾何重構。在ASA平均濃度的取值范圍內，分別對平均濃度為41，42，43，43.86 mol/m3的最優拓撲優化結構進行幾何重構，并分析其對PCL/ASA藥物控釋系統瞬態釋藥能力的影響。幾何重構的結果如圖4所示。

圖4 不同ASA平均濃度的幾何重構模型和拓撲優化模型Fig. 4 Geometric reconstruction model and topology optimization model of different ASA average concentrations

為了驗證幾何重構模型的精確性和可靠性，在初始條件不變的前提下，對幾何重構模型進行瞬態數值模擬，并與拓撲優化的穩態結果進行對比分析，結果如圖5所示。由圖5可知，兩者的平均濃度數值吻合度較高。其中，當ASA平均濃度為41 mol/m3時誤差最大，這是由于在該數值下的拓撲優化結構出現了較多的灰度單元并在幾何重構時被保留下來所致。

圖5 拓撲優化模型與幾何重構模型的平均濃度對比Fig. 5 Comparison of average concentration between topology optimization model and geometric reconstruction model

綜上所述，幾何重構模型能很好地還原流道的拓撲優化結構，可在最大程度上保留原拓撲優化結構的釋藥能力。

2.2 儲庫形狀對釋藥能力的影響

為了研究儲庫形狀對藥物控釋系統釋藥能力的影響，在儲庫周長相同、邊界條件和初始條件不變的前提下，分別對矩形、圓形和蜂巢形3種儲庫形狀藥物控釋系統的瞬態釋藥性能進行研究。

圖6為3種不同形狀儲庫的設計域平均濃度隨時間變化的曲線。由圖6可知，矩形、圓形和蜂巢三種儲庫形狀對應的藥物控釋系統在達到穩定釋藥狀態后的平均濃度分別為44.01，44.16，44.26 mol/m3，數值較為接近。由此可知，在儲庫周長不變的前提下，儲庫形狀對瞬態釋藥能力影響較小。綜合考慮載體的加工難度和脫模便利性，后續選用圓形儲庫的藥物控釋系統作為研究對象。

圖6 幾何重構模型設計域的平均濃度隨時間變化的曲線Fig. 6 Curves of average concentration change with time in design domain of geometric reconstruction model

2.3 流道結構對釋藥能力的影響

拓撲優化方法可以將PCL/ASA藥物控釋系統的載體材料在設定的約束條件下達到最優分布。為了驗證該方法的有效性，在儲庫形狀不變的情況下，分別設計無流道(即未經拓撲優化)、拓撲優化流道、三角形流道和矩形流道的藥物控釋系統，對比分析其在瞬態下的釋藥能力。這4種藥物控釋系統均在相同條件下進行瞬態數值模擬。其中，含有流道的3種藥物控釋系統的流道面積均占設計域總面積的10%，如圖7所示。

圖7 不同流道的藥物控釋系統結構對比Fig. 7 Structural comparison of controlled drug delivery systems with different flow channels

圖8為不同流道載體的設計域平均濃度隨時間變化的曲線。由圖8可知，含有流道的藥物控釋系統達到穩定平均濃度所需時間明顯小于無流道的藥物控釋系統，且所能達到的最大平均濃度值明顯更高。其中，拓撲優化流道的藥物控釋系統所能達到的平均濃度值最高，且用時最短，時間約為2 d。由此可知，經拓撲優化的藥物控釋系統具有更優異的釋藥能力。

圖8 不同流道的設計域平均濃度隨時間變化曲線Fig. 8 Curves of average concentration change with time in design domain with different flow channels

2.4 體外釋藥實驗

為了驗證PCL/ASA藥物控釋系統拓撲優化設計方法的合理性，進行體外藥物釋放實驗。模型選用網格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1和目標濃度為43.86 mol/m3參數下的拓撲優化結構，制備方法如1.3節所述，模具和制備好的PCL/ASA藥物控釋系統樣品如圖9所示。

圖9 模具型芯及制備的PCL/ASA藥物控釋系統Fig. 9 Mould core and prepared PCL/ASA controlled drug delivery system

圖10為藥物釋放模擬和體外釋藥實驗結果的對照曲線。由圖10可知，具有拓撲優化流道的藥物載體在14 d左右基本完成了ASA的全部釋放，在釋藥過程中的釋藥速率變化較小，藥物釋放趨勢趨于零級釋放。藥物釋放的模擬曲線與實驗結果基本一致，這驗證了優化方法和模型的合理性。

圖10 藥物釋放模擬和體外釋藥實驗Fig. 10 Drug release simulation and in vitro release experiment

3 結論

(1) PCL/ASA藥物控釋系統可以根據釋藥需求參數化調節設計域中ASA平均濃度，進而實現釋藥量的參數化調節。在網格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1的前提下，PCL/ASA藥物控釋系統的平均濃度可調范圍為35.03～43.86 mol/m3。

(2)幾何重構可以很好地保留拓撲優化后的流道結構，能充分發揮PCL/ASA藥物控釋系統的優勢。當儲庫周長不變時，儲庫形狀對藥物控釋系統的釋藥能力影響較小。此外，經拓撲優化后的藥物控釋系統可以縮短達到最大平均濃度所需要的時間，同時還能提高所能達到的最大平均濃度值，具有較好的釋藥性能。

(3)具有拓撲優化流道的藥物載體的體外釋藥實驗數據與仿真結果吻合度較好，驗證了優化方法和模型的合理性。

(4)本研究在醫工結合背景下，為藥物控釋系統的參數化設計、實現精準釋藥提供了新的方法和一定的理論支持。