急性腦梗死患者靜脈溶栓前后血清內皮素-1、基質細胞衍生因子-1變化與功能結局的關系

鄭 麗, 陳鴻麗, 劉 丹, 魏彥娟

(1大興區人民醫院急診內科, 北京 102600; 2首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經內科, 北京 100000)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是因血流異常導致大腦動脈血管狹窄或堵塞,引起局部腦組織缺氧,從而造成腦神經功能損傷,一般情況下1個月以內發生的腦梗死都可以稱作急性腦梗死[1-2]。靜脈溶栓是臨床治療ACI的常用方法,但溶栓后部分患者常伴有功能結局不良[3]。ACI的病因復雜,目前認為血管內皮損傷是ACI的發生與發展的關鍵環節。內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)是一種調節心血管功能的重要因子,能夠收縮血管,參與維持血管的正常功能,對于ACI病情嚴重程度及預后具有一定的預測價值[4-5]?；|細胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor 1,SDF-1)又稱為趨化因子CXCL12,SDF-1與受體趨化因子受體4(Chemokine receptor4,CXCR-4)結合能夠刺激血管,介導血管內皮細胞的增殖和遷移。研究指出,SDF-1能夠趨化骨髓來源的內皮細胞集于缺血缺氧區域,促進病灶區域周圍的血管新生,有利于神經損傷修復[6-7]?；诩韧芯靠芍狤T-1、SDF-1與ACI的發生和發展密切相關,但ET-1、SDF-1用于靜脈溶栓后功能結局預測的研究較少,本研究靜脈溶栓后對不同功能結局ACI患者的臨床資料進行分析,探討ACI靜脈溶栓后ET-1、SDF-1水平變化以及與ACI功能結局的關系,以期能夠針對性地制定指導ACI溶栓后的治療方案,改善ACI患者生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2021年2月-2023年2月大興區人民醫院急診內科收治的103例ACI患者,其中男性62例,女性41例,年齡38～42歲,平均年齡(57.46±7.06)歲, 體質指數(Body mass index, BMI)19～25 kg/m2,平均BMI(22.25±1.33) kg/m2。責任血管狹窄程度:輕度53例,中度33例,重度17例;梗死部位:前循環32例,后循環71例。合并糖尿病26例,高血壓38例,高脂血癥29例。納入標準:(1)患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]中ACI的診斷標準;(2)患者均于發病6 h內進行溶栓治療;(3)年齡>18歲;(4)患者均為首次發病;(5)患者或其家屬簽署知情同意書;(6)患者臨床資料完整;排除標準:(1)患有靜脈溶栓禁忌證;(2)對溶栓藥物過敏者;(3)近期發生顱腦外傷者;(4)合并全身嚴重感染;(5)患有其他腦部疾病;(6)患有惡性腫瘤者;(7)患有心、肺、肝、腎功能不全者。本研究經大興區人民醫院急診內科與首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經內科醫學倫理委員會批準(倫理號:2021238)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清ET-1、SDF-1水平檢測 分別于溶栓前(入院時)、溶栓后1周采集患者靜脈血,采用酶聯免疫法檢測ET-1、SDF-1水平,2 800 r/min的離心速度低溫離心15 min后提取上層血清,參考酶聯免疫吸附試劑盒(上海繼和生物科技有限公司,ET-1貨號:JH-H11291;SDF-1貨號:JH-H10977)說明書進行操作,儀器采用酶標儀(德國BMG LABTECH公司,型號:CLARIOstar PLUS),檢測各孔450 nm吸光度,并根據標準品曲線分析血清ET-1、SDF-1濃度。

1.2.2 溶栓治療 根據患者發病時間窗進行治療。時間窗<4.5 h的患者給予重組組織型纖溶酶原激活劑(廣州銘康生物工程有限公司,國藥準字S20150001)0.9 mg/kg,其中劑量的10%靜脈推注,剩余劑量靜脈持續滴注1 h;時間窗4.5～6 h的患者采用重組尿激酶(上海天士力藥業有限公司,國藥準字S20110003),劑量為100萬IU～150萬IU。溶栓24 h后開始使用抗血小板藥物:阿司匹林(山東新華制藥股份有限公司,國藥準字H37020354),50～150 mg,24 h 1次。此外,根據患者具體情況進行抗凝等治療[8]。

1.2.3 一般資料收集 收集患者病歷,統計患者性別、年齡、BMI、發病至入院時間、發病至溶栓時間、并發癥(糖尿病、高血壓、高脂血癥、心房室顫)、梗死部位、責任血管狹窄程度,測量患者入院時收縮壓(Systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(Diastolic blood pressure,DBP)、隨機血糖,根據患者入院時血常規檢測結果統計患者白細胞計數(White blood cell count,WBC)及血小板計數(Platelet count,PLT)水平。

1.2.4 隨訪及功能結局評估 采用到院復查的方式對所有患者進行3個月的隨訪,采用Barthel指數日常生活能力(Activity of daily living,ADL)量表[9]評估患者功能結局,該量表對患者上下樓梯、穿衣、洗漱等10項日常生活活動是否需要幫助及需要幫助程度進行評分,總分100分,分數越高,患者獨立能力越強。生活自理,ADL評分>60分;需要幫助,ADL評分60～40分;需要很大幫助,ADL評分40～20分;完全需要幫助,ADL評分<20分。根據ADL評分分組:ADL評分>60分(功能結局良好組),ADL評分≤60分(功能結局不良組)。

2 結果

2.1 ACI患者溶栓前后血清ET-1、SDF-1水平比較與溶栓前比較,ACI患者溶栓1周后血清ET-1水平降低,SDF-1水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 ACI患者血清ET-1、SDF-1水平比較

2.2 不同功能結局ACI患者臨床資料比較103例ACI患者中41例功能結局不良,62例功能結局良好,功能結局不良發生率為39.81%。兩組ACI患者在性別、年齡、BMI、發病至入院時間、并發癥(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、梗死部位、責任血管狹窄程度、SBP、DBP、隨機血糖、WBC及PLT水平方面比較,差異無顯著性(P>0.05),與功能結局良好組比較,功能結局不良組發病至溶栓時間、NIHSS評分、合并心房室顫占比、溶栓前、溶栓1周后血清ET-1水平升高,SDF-1水平降低(P<0.05)。見表2。

表2 不同功能結局ACI患者的臨床資料比較

2.3 影響ACI功能結局的多因素分析將連續變量發病至溶栓時間、NIHSS評分、血清ET-1(溶栓前、溶栓1周后)、SDF-1(溶栓前、溶栓1周后)水平(賦值:實測值)及二分類變量心房室顫(賦值:有=1,無=0)作為自變量進行賦值,ACI功能結局情況(功能結局不良=1,功能結局良好=0)作為因變量納入多因素Logistic回歸分析模型,結果顯示,發病至溶栓時間長、NIHSS評分高、溶栓1周后的ET-1高水平及SDF-1低水平是影響ACI功能結局的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響ACI功能結局的多因素分析

2.4 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平與ADL評分的相關性分析經Pearson相關性分析,ACI患者ADL評分與溶栓1周后的血清ET-1水平呈正相關(r=0.563,P<0.05),與SDF-1呈負相關(r=-0.483,P<0.05)。見圖1、2。

圖1 溶栓1周后血清ET-1與ADL評分相關性的散點圖

圖2 溶栓1周后血清SDF-1與ADL評分相關性的散點圖

2.5 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平對ACI功能結局的預測價值ROC分析結果顯示:溶栓1周后血清ET-1、SDF-1及二者聯合預測ACI功能結局的AUC(95%CI)分別為0.691(0.600～0.791)、0.642(0.532～0.734)、0.804(0.714～0.875),溶栓1周后血清ET-1、SDF-1聯合的預測效能高于單獨檢測(P<0.05)。見表4、圖3。

圖3 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1預測ACI功能結局的ROC圖

表4 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平對ACI功能結局的預測價值

3 討論

ACI病因復雜,炎癥因子及血管內皮功能在ACI疾病進展中均發揮著重要作用[10]。ACI發病早期,炎性介質激活腦血管內皮細胞并釋放大量炎性因子,導致血管內皮細胞受損,血流動力學改變,血管中血小板黏附性增高,從而促進血栓的形成,導致血管狹窄或堵塞,引起局部供血障礙,促進ACI疾病進展[11-12]。檢測血管內皮相關指標對于預測ACI患者功能結局具有重要意義[10-11]。

本研究結果顯示,ACI患者溶栓1周后ET-1水平降低,SDF-1水平升高,提示ET-1、SDF-1參與ACI的發生。分析原因為,ET由內皮細胞分泌,能夠介導血管收縮,對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用,ACI發生過程中內皮細胞受損,ET釋放入血,導致血清ET-1水平升高[13-14]。SDF-1是血管新生的重要因子,參與組織血管修復,同時能夠加速血管新生及修復。ACI發生后,機體在SDF-1等促血管生長因子的作用下會建立Ⅲ級側支循環向缺血部位供血,即自身代償性血管新生,以減輕微循環障礙,阻止神經細胞死亡[15-16]。有研究報道,靜脈溶栓治療有利于缺血性腦梗死患者血管內皮功能恢復[17]。本研究結果證實靜脈溶栓能夠有效改善血管內皮損傷,對血管內皮功能起到一定的保護作用。原因可能是ET-1、SDF-1通過調控靜脈溶栓過程中血管內皮相關因子的表達,對ACI患者的血管內皮功能起到一定的保護作用,從而促進血管新生,減少內皮損傷。

本研究結果顯示,與功能結局良好組相比,功能結局不良組溶栓前、溶栓1周后ET-1水平較高,SDF-1水平較低,且溶栓1周后的ET-1高水平及SDF-1低水平是影響ACI功能結局的獨立危險因素,表明ET-1、SDF-1水平影響ACI患者的功能結局。分析原因為ACI患者血管內皮損傷導致大量ET-1釋放到血液中,引起的血管收縮、代謝紊亂及細胞增殖[18]。SDF-1與CXCR-4形成的生物軸參與免疫細胞的活化、增殖及遷移,加速傷口愈合及組織修復,SDF-1低水平不利于機體內血管修復及側支循環的建立,因此影響rt-PA 靜脈溶栓后短期內功能結局[19]。研究顯示,SDF-1可通過經典CXCR4和非典型CXCR7受體在動脈粥樣硬化中發揮作用[20];莪術二醇通過 CXCL12/CXCR4 通路調節單核細胞遷移等抑制動脈粥樣硬化[21]?；谏鲜鲅芯客茰y,低水平的SDF-1導致ACI溶栓后功能結局不良可能是通過CXCL12/CXCR4通路調控,從而導致動脈粥樣硬化進一步發展,加重ACI病情,導致預后不良。本研究結果表明,ACI患者ADL評分與溶栓1周后的ET-1水平呈正相關,與SDF-1呈負相關。提示ET-1、SDF-1水平與ACI患者功能結局密切相關,臨床可根據其判斷患者功能結局,指導ACI溶栓后治療方案的制定。為進一步分析ET-1、SDF-1水平與ACI功能結局的關系,本研究進行ROC分析,結果表明溶栓1周后血清ET-1、SDF-1聯合檢測對于ACI功能結局預測價值更高,臨床可通過監測ACI患者溶栓前后血清ET-1、SDF-1水平,及時調整溶栓后治療方案,以改善患者功能結局,提高患者生活質量。

綜上所述,ACI患者溶栓后ET-1水平降低,SDF-1水平升高,ET-1、SDF-1水平與ADL評分均呈正相關。溶栓1周后的ET-1、SDF-1檢測對于預測ACI功能結局關系密切,二者聯合檢測的預測價值更高。