體重指數與視網膜中央動脈阻塞之間的因果關系:一項孟德爾隨機研究△

劉 釗 周 麗 謝 仟 蔡善君

視網膜中央動脈阻塞(CRAO)是一種以突發性、非外傷性以及無痛性視力喪失為特征的眼科急癥[1]。既往研究發現,動脈粥樣硬化相關的血栓形成是引起CRAO最常見的原因,這與缺血性腦卒中的主要病因相同[2]。因此,大部分學者認為,CRAO屬于缺血性腦卒中的眼部表現[3-4]。近期,Wang等[3]通過體重指數(BMI)評估肥胖并將其與缺血性腦卒中的發病風險相聯系進行了薈萃分析,結果表明,隨著BMI水平的升高,缺血性腦卒中的發病概率會同步升高。這表明了BMI在缺血性腦卒中發病過程中起到了重要作用。Shaikh等[4]

同樣發現包括BMI、高血壓、高齡、飲酒以及心臟瓣膜病等危險因素與CRAO的發生存在聯系。這些研究證明了BMI與血管粥樣硬化所導致的血栓形成之間存在聯系,同樣也說明了CRAO的發病與BMI密切相關。但是目前國內尚無大型隨機對照研究系統性分析BMI與CRAO之間的關系,并且盡管隨機對照試驗是確定暴露與結果之間因果關系的黃金標準,但由于混雜因素和反向因果關系等,結果可能會出現偏差。孟德爾隨機化(MR)分析是一種通過遺傳工具變量(IVs)作為可能混淆或受反向因果關系影響暴露的工具,以評估暴露與結局之間的潛在關系[5]。既往已有國內外學者使用該方法對疾病及可能的危險因素進行分析,如較高的BMI、腰臀比和吸煙與糖尿病視網膜病變之間存在因果關系[6]?；诖颂攸c,本研究通過MR分析將單核苷酸多態(SNP)作為IVs來探索暴露因素BMI和結局CRAO之間的關系。

1 數據來源與方法

1.1 數據來源

使用全基因組關聯研究(GWAS)匯總統計數據,本研究進行了雙樣本MR分析,以探索BMI與CRAO之間的因果關系。在此MR設計中必須滿足三個假設:(1)遺傳工具可預測目標暴露(P<5×10-8);(2)遺傳工具與潛在的混雜因素無關;(3)遺傳工具僅通過目標暴露影響結局[5]。

本研究使用了綜合流行病學單位公共可用數據(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)的GWAS匯總數據,研究中暴露的遺傳工具來自最近GWAS匯集的BMI數據,本研究將暴露的遺傳工具分為了男性組(n=60 586,SNP=2 736 876,歐洲男性)與女性組(n=171 977,SNP=2 494 613,歐洲女性)。同時,本研究使用了FinnGen數據庫(https://www.finngen.fi/en) 公共可用數據并納入了CRAO患者數據(251例病例組,203 018例對照組,歐洲人群)作為結局。

1.2 IVs

IVs的篩查條件為:P<5×10-8,連鎖不平衡(r2≤0.001),滿足Hardy-Weinberg平衡,遺傳距離<10 000 kb。收集每個IVs的主要等位基因、等位基因頻率、β值、P值和標準誤差[7]。同時,本研究計算了IVs的F值,確保F>10的IVs被納入研究,以避免弱IVs所引起的偏移[8]。為避免提取SNP時相關協變量干擾最終結果,通過Phenoscanner平臺對所有暴露SNP進行篩查。最終本研究男性暴露組納入10個SNP,女性暴露組納入37個SNP。

1.3 MR統計方法

在協調BMI與CRAO中的作用等位基因后,分別納入10個與37個SNP。采用逆方差加權(IVW)、加權中位數(WM)、MR-Egger回歸分析BMI與CRAO的因果關系,以提高分析結果的可靠性[9-10]。由于IVW的統計能力要遠遠高于其他兩種方法[11-12]。因此,本研究中,IVW是判斷BMI與CRAO之間聯系的主要方法,當P<0.05時證明暴露因素BMI與結局CRAO之間存在因果關系[13]。

1.4 敏感性分析

采用Q統計量的P值判斷結果是否存在異質性,當異質性檢驗結果P≥0.05時,認為因果分析不存在異質性[14]。繪制漏斗圖檢測異質性,當SNP分布對稱時表示結果不存在異質性[15]。多效性評估通過散點圖中MR-Egger回歸截距確定,當截距為0時提示研究存在多效性[14-15]。此外,為評估每個SNP的影響,使用“留一法”分析計算每個SNP的綜合影響[16]。

2 結果

2.1 MR分析

IVW分析結果顯示,隨著BMI水平升高,男性、女性患CRAO的風險均增加(男性:OR=4.57,95%CI為1.32～15.82,P=0.016;女性:OR=3.48,95%CI為1.40～8.63,P=0.007)。利用WM與MR-Egger回歸對女性暴露組分析后發現,無論WM(OR=4.75,95%CI為1.20～18.75,P=0.025)還是MR-Egger回歸 (OR=10.63,95 %CI為0.93～121.38,P=0.065),其計算結果的方向是相同的,且該結果與森林圖相吻合。因此,雖然MR-Egger回歸的估計值不顯著,但仍可以證明對于女性而言,BMI水平的升高與CRAO的發生呈正相關。對于男性暴露組而言,WM(OR=4.69,95%CI為0.91～24.06,P=0.063)和MR-Egger回歸(OR=7.40,95%CI為0.08～654.76,P=0.400)分析的結果同樣顯示與IVW相同的方向,盡管兩者的估計值不顯著,但其估計的方向是一致的。同時,由于IVW的結果也是最有判斷價值的,且該結果與森林圖相吻合,因此,同樣可以認為BMI水平升高與男性發生CRAO的概率呈正相關(圖1)。

A:男性;B:女性。

2.2 敏感性分析

為了評估分析結果的有效性,本研究進行了敏感性分析,結果發現,對于男性暴露組而言,無論是IVW (Q=5.12,P=0.82)還是MR-Egger回歸(Q=5.08,P=0.74)分析結果均未出現異質性。同樣地,對于女性暴露組而言,無論是IVW(Q=31.85,P=0.66)還是MR-Egger回歸(Q=30.92,P=0.66)分析結果也均未出現異質性。多效性檢測結果顯示,無論男性暴露組(intercept=-0.026,P=0.83)或是女性暴露組(intercept=-0.043,P=0.34)均不存在多效性。此外,散點圖與漏斗圖同樣證明了上述結果(圖2、圖3)?！傲粢环ā泵舾行苑治鼋Y果表明,在依次剔除暴露的每個SNP后,剩余SNP沒有對結果產生顯著影響(圖4)。

A:男性;B:女性。

A:男性;B:女性。

A:男性;B:女性。

3 討論

基于大規模GWAS數據,本研究揭示了BMI升高可能促進CRAO的發生。具體而言,無論是男性暴露組或是女性暴露組的分析結果均證明了上述結果?；贛R分析特點,本研究結果不容易受到偏倚和反向因果關系的影響,這有助于更好地了解BMI與CRAO之間的聯系。

CRAO是由視網膜中央動脈突然阻塞引起的,通常表現為突然的、無痛的單眼視力喪失[1]。由于CRAO患者整體自發視力恢復的預后較低,93.2%的患者視力僅數指或更差[17]。因此,對于CRAO的預防及預測顯得尤為重要。雖然目前尚無研究闡明CRAO的具體發病機制,但是作為缺血性腦卒中的一種,CRAO的發病機制與其他缺血性腦卒中的發病機制之間有著很多相似之處。既往已有研究證明了動脈粥樣硬化所引起的血栓形成是CRAO發病的主要原因[18],同時,Wang等[3]的薈萃分析結果證明了BMI的升高可能引起動脈粥樣硬化從而導致缺血型腦卒中的發生。除此之外,Strazzullo等[19]的薈萃分析結果顯示,肥胖與缺血性腦卒中的患病風險增加有關。Hu等[20]的研究發現,BMI>30 kg·m-2組患者發生缺血性腦卒中的風險是BMI<23 kg·m-2組患者的1.95倍,BMI每增加1 kg·m-2,缺血性腦卒中風險增加4%。這些研究都間接證明了BMI的升高可能會通過引起動脈粥樣硬化促進CRAO的發生。由于所選用數據集中并未提及具體BMI范圍,因此本研究結論僅適用于廣義的BMI升高(BMI≥24 kg·m-2),具體的BMI閾值尚需要進一步研究確定。結合既往研究結果我們認為,肥胖可能通過促進血管內皮細胞功能障礙以及胰島素抵抗來引起動脈粥樣硬化,促使血栓形成,進而導致動脈栓塞。然而,需要強調的是,這并不代表肥胖是促進CRAO發生的唯一因素,不能忽視其他潛在的影響因素。

本研究通過MR分析并探索BMI與CRAO發病之間可能的聯系。研究的結果表明,隨著BMI的增加,CRAO發病的風險也會增加,這表明降低BMI可以作為預防CRAO的干預指標。因此,應該鼓勵BMI異常的人積極控制體重,且無論男性或是女性均可通過BMI來預測其發生CRAO的概率。此外,建議對BMI水平高的無癥狀者進行眼底篩查以早期預防眼底血管相關性疾病。

4 結論

本研究證明了BMI升高與CRAO發生呈正相關,為BMI升高的無癥狀者提供了有效的CRAO預防策略?？紤]到CRAO患者的高致盲率,認識和控制CRAO的危險因素對降低其患病率具有重要意義。