伴肝損傷的甲狀腺相關眼病患者臨床特征及危險因素分析△

靳 瑋 柴 昌

甲狀腺相關眼病(TAO)是Graves’病(GD)常見的甲狀腺外臨床表現,其發生率占GD患者的 25%～50%[1],其臨床表現包括結膜充血水腫、眼瞼退縮、眼球突出、復視、限制性斜視、暴露性角膜炎及壓迫性視神經病變等[2]。目前TAO發病機制尚不明確,淋巴細胞浸潤、成纖維細胞活化及成纖維細胞活化后分泌炎癥因子繼而放大免疫反應,導致眼眶組織的增生和重塑是疾病發生的關鍵[3]。此外,TAO發病可能與眼眶脂肪或結締組織的成纖維細胞及眼外肌細胞組織中促甲狀腺激素(TSH)受體表達升高致使機體產生相應自身抗體等機制有關,常伴甲狀腺激素與甲狀腺球蛋白抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及促甲狀腺素受體抗體(TgAb)異常[4]。既往研究顯示,15%～79%的GD患者合并不同程度肝功能異常,其機制與過高的甲狀腺素導致肝臟代謝異常以及肝臟自身免疫性損傷有關[5]。臨床中不乏TAO患者合并肝功能指標異常,但目前尚缺乏TAO患者眼部癥狀、甲狀腺功能及其抗體與肝功能指標之間相關性的研究。因此,本研究對伴肝損傷TAO患者的臨床特征及肝損傷相關影響因素進行分析,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年7月至2023年5月就診于河南省人民醫院的TAO患者1 030例,均為初發TAO或治愈后復發且近3個月未予抗甲狀腺藥物治療的患者。伴肝損傷的TAO患者132例(A組),其中男60例,女72例,年齡(44.63±13.64)歲;肝功能正常的TAO患者898例(B組),其中男435例,女463例,年齡(40.25±14.04)歲。本研究經河南省人民醫院醫學倫理委員會審核批準[倫理批號:HNEECKY-2020(07)號],所有參與者均已簽署書面知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準:(1)符合中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南(2022年)關于TAO的診斷標準[6];(2)初次診斷且近3個月內未接受抗甲亢治療;(3)年齡≥18歲。排除標準:(1)排除患有輕度屈光不正以外的其他眼部疾病的患者;(2)有嚴重全身病史、精神病史及神經系統疾病史者;(3)既往有眼部手術史者;(4)既往有代謝性疾病或其他可影響眼眶結締組織的病史及用藥史者;(5)近3個月內應用糖皮質激素、免疫抑制劑或抗甲狀腺藥物者;(6)排除妊娠、哺乳期女性;(7)排除其他全身自身免疫性疾病造成的肝損傷,以及脂肪肝、酒精、藥物、病毒等其他原因造成的肝損傷患者。

1.3 診斷標準

TAO診斷標準[6-7]:以眼瞼退縮為首發癥狀的患者,須合并以下3項體征或檢查結果之一,并排除其他原因:(1)甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體之一異常;(2)眼球突出:眼球突出度大于正常值,或雙眼突出度差值>2 mm,或進行性眼球突出;(3)眼外肌受累:眼眶 CT 或眼眶 MRI 顯示不累及肌腱的單條或多條眼外肌中后段規則性增粗。以甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體異常為首發癥狀的患者,須合并以下3 項體征之一,并排除其他原因:(1)眼瞼退縮;(2)眼球突出;(3)眼外肌受累。以美國甲狀腺學會提出的NOSPECS分級為標準,將TAO分為0～6級[8]。TAO臨床炎癥活動度采用臨床活動性評分(CAS)評分系統進行[6]。TAO患者肝損傷定義為[9]:肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)出現1 項或者l 項以上異常。

1.4 眼部檢查及指標檢測

眼部檢查包括普通視力檢查(屈光度測量、最佳矯正視力檢查、眼底檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、非接觸眼壓計(日本拓普康公司)[任意一眼≥21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)為高眼壓]檢查;采用Hertel突眼計測量受試者的眼球突出度,重復3次并取平均值,再取雙眼眼突度平均值;行常規64排螺旋CT或MRI等影像學檢查,雙眼眼肌受累條數由2位高年資眼眶病醫師根據眼眶影像獨立評估。所有患者門診或入院清晨空腹取靜脈血檢測肝功能(包括AST、ALT、ALP、γ-GT、TBil、DBil)、甲狀腺功能[包括游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH]、甲狀腺相關抗體(TRAb、TPOAb、TgAb)及血常規等。

1.5 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析,計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗正態性,符合正態分布以均數±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態分布則采用M(Q1,Q3) 表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數資料以例表示,比較采用χ2檢驗。根據單因素分析結果,將P<0.1的因素納入多因素回歸模型,采用多因素二項Logistic 回歸模型分析TAO患者發生肝損傷的危險因素,自變量篩選采用逐步回歸法。檢驗水準:α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較

本研究中,TAO患者出現肝損傷的比例為12.82%(132/1 030)。A組與B組吸煙人數分別為47例(35.5%)及339例(37.8%)。兩組患者性別比及吸煙人數比例比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。A組患者年齡大于B組,差異有統計學意義(t=3.718,P<0.05)。

2.2 兩組患者肝功能、甲狀腺激素及相關抗體指標比較

A組患者ALT、AST、γ-GT、ALP、TBil及DBil水平均大于B組,差異均有統計學意義(均為P<0.01)(表1)。A組患者FT3、FT4、TPOAb及TRAb水平均高于B組,TSH水平低于B組,差異均有統計學意義(均為P<0.01);兩組患者TgAb水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者肝功能指標水平比較

表2 兩組患者甲狀腺激素及其相關抗體指標水平比較

2.3 兩組患者眼部臨床特征指標比較

A組患者雙眼眼肌受累條數及CAS評分≥3分的患者比例均高于B組,差異均有統計學意義(均為P<0.05)。兩組患者高眼壓人數比例、上瞼退縮人數比例、眼突度及NOSPECS分級≥4級的患者比例比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者眼部體征比較

2.4 TAO患者發生肝損傷的多因素二項Logistic回歸分析

以是否發生肝損傷為因變量,使用單因素二項Logistic回歸分析TAO肝損傷相關影響因素,結果以P<0.1為納入標準,相關因素納入多因素二項Logistic回歸。以年齡、性別、吸煙與否、FT3、FT4、TRAb、TPOAb、TSH及TGAb為自變量進行多因素二項Logistic回歸分析。結果顯示,FT4、TSH,TRAb及年齡是TAO患者發生肝損傷的獨立危險因素,FT4、TRAb水平越高,年齡越大,TSH水平越低,TAO患者發生肝損傷風險越高(表4)。

表4 TAO患者肝損傷的多因素Logistic回歸分析

3 討論

TAO是GD常見的甲狀腺外臨床表現,也可由其他甲狀腺相關疾病引起,甲狀腺功能正常甚至甲狀腺功能低下者也可發生TAO[10-11]。既往研究發現,15%～79%的GD患者合并不同程度的肝功能異常,其發病機制與甲狀腺毒癥引起肝細胞代謝率增高,耗氧量增加,導致肝細胞相對缺氧有關[12];另一方面,過多的甲狀腺激素導致膽紅素排泄受阻,或可誘導肝細胞凋亡,直接參與了肝損傷[13-14]。本研究中,TAO患者出現肝損傷比例為12.82%,低于GD患者人群,提示在GD患者人群中,伴隨眼征的TAO患者,其肝損傷的發病率較無眼部癥狀的患者低。既往研究發現,部分GD患者甲亢癥狀控制后眼部癥狀可加重,其機制可能為甲亢治療過程中,甲狀腺細胞損傷后釋放了與眼部共同的抗原,加重了眼部免疫反應[15],而肝損傷與甲亢所致高代謝狀態密切相關。本研究中,一部分TAO患者為眼部癥狀首發而甲狀腺功能指標相對正常,此類患者肝損傷發生率低,可能是TAO患者肝損傷發生率低于GD患者人群的原因之一。本研究比較了TAO肝損傷組與TAO肝功能正常組患者甲狀腺激素及其相關抗體的水平,結果顯示,兩組患者甲狀腺功能指標,如FT3、FT4、TSH及TPOAb與TRAb水平均存在顯著差異,提示TAO與GD患者合并肝損傷存在共同機制,過高的甲狀腺素可直接導致肝細胞損傷,TSH受體在甲狀腺、肝臟、骨、腎臟及眼等部位存在相關表達[16],TRAb 作為為特異性抗體直接參與肝細胞損傷,TRAb與甲狀腺的TSH受體特異性結合促進甲狀腺激素的過量合成導致肝損傷。

TAO的發病機制目前尚不十分明確,有學者提出TSH受體共同抗原學說,TAO患者眼眶內結締組織成纖維細胞及眼外肌細胞均發現過度表達的TSH受體[17],與相應抗體如甲狀腺刺激性免疫球蛋白結合后,誘導成纖維細胞激活,促進表達促炎細胞因子及透明質酸的分泌,導致成纖維細胞增殖分化[18-19]。本研究發現,TAO合并肝損傷的患者,其TRAb水平顯著升高,且多因素Logistic回歸分析結果顯示,TRAb是TAO患者發生肝損傷的獨立危險因素,TRAb每增加1個單位,肝損傷危險性增加4.2%。TRAb與TSH受體的親和力和作用時間均高于TSH,因此較高水平的TRAb持續刺激TSH受體引起TAO患者眼眶內炎癥反應,同時刺激肝臟組織內的TSH受體,導致肝細胞炎癥反應[16]。在本研究中,TAO患者肝功能異常通常表現為輕度升高,存在一定自限性,這可能與TRAb刺激相對溫和且短暫的炎癥反應有關;且合并肝損傷的TAO患者眼部體征較不合并肝損傷的患者嚴重,這也證實了TAO患者肝損傷的發病機制與TRAb水平的升高密切相關。

為進一步分析TAO患者肝損傷的影響因素,本研究采用多因素Logistic回歸分析發現,FT4、TSH、TRAb及年齡是TAO患者發生肝損傷的獨立危險因素。既往研究顯示,高水平的FT4、TPOAb及TRAb為GD患者肝損傷的獨立危險因素[20],但本研究結果顯示,兩組患者TPOAb水平差異無統計學意義。本研究結果顯示,伴肝損傷的TAO患者符合部分GD患者肝損傷的特點。高齡是TAO患者肝損傷的獨立危險因素,這可能與隨著年齡增加,肝臟耐受免疫相關損傷以及修復能力下降有關。

TRAb水平與GD眼病眼部嚴重程度密切相關[21],本研究中,伴肝損傷的TAO患者TRAb水平較高,且雙眼眼肌受累條數及CAS評分≥3分的患者比例均高于對照組,提示TAO患者肝損傷與眼部受累可能有共同的機制參與,該機制在TAO活動期可能占優勢,然而兩組患者在眼突度、高眼壓患者比例、上瞼退縮患者比例及NOSPECS分級≥4級患者比例方面比較,差異均無統計學意義,提示TAO患者眼部病變存在其他重要機制,可能包括TAO患者球后組織T淋巴細胞浸潤,分泌細胞因子如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α刺激纖維母細胞及脂肪前體細胞分泌趨化因子,釋放前列腺素E2與黏附分子等介導放大炎癥反應及眼眶自身免疫炎性反應使ROS生成增多從而加重組織損傷等[22-23]。TAO處于活動期的患者(CAS評分≥3分),大劑量靜脈激素用藥是目前一線的治療方法,其不良反應包括血壓與血糖升高,以及肝功能損傷等[24],若患者存在較高的TRAb水平,出現肝損傷不良反應的概率將增加。

本研究不足之處在于為回顧性研究,具有一定局限性。首先,本研究目標人群為TAO肝損傷或不合并肝損傷的患者,僅以病史及用藥史排除藥物性及自身免疫性肝損傷,而缺乏自身免疫性肝損傷相關指標。其次,TAO除了是GD常見的眼部受累表現外,2%～10%的TAO患者由其他甲狀腺疾病引起,如橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等[10],可見于慢性甲狀腺炎患者和少數甲狀腺功能正常者,未對患者進行分層及亞組分析,需進一步隨訪觀察。

4 結論

本研究發現,高水平的FT4與TRAb,以及低水平的TSH和高齡是TAO患者發生肝損傷的獨立危險因素,伴肝損傷的TAO患者眼部受累情況嚴重于肝功能正常的TAO患者。本研究結果顯示,TAO患者發生肝損傷的機制由免疫因素和高水平的甲狀腺素對肝臟的直接毒性作用共同參與,對于TAO患者的治療及肝臟并發癥的預防有一定的臨床參考意義。