正常眼壓性青光眼患者黃斑區微循環狀態與視功能改變的關系研究△

范彩媚 臧苗苗 王麗君 易 澄 曾璐瑤 武天碩 李漢林

正常眼壓性青光眼(NTG)又稱為“低壓性青光眼”,是一種慢性、進展性視神經損害性眼病,具有高致盲性,是“青光眼家族”中的一個例外,有青光眼的視野缺損和視神經損害特點,但其眼壓并不升高[1]。據報道,在我國,NTG在原發性開角型青光眼(POAG)患者中的占比高達70.0%,患病率達 1.0%,且有逐年上升的趨勢[2]。由于NTG患者眼壓不高,初期常無臨床癥狀或癥狀不典型而易被忽視,且至今仍沒有能夠早期診斷NTG的有效指標,患者自覺癥狀明顯時視功能損害已相當嚴重。目前,關于NTG的發病機制尚不明確,在眾多與眼壓無關的因素中,血管因素被認為是發生青光眼性視神經病變(GON)的核心。傳統的觀點認為早期青光眼視野損傷通常發生在距黃斑中心10°～30°區域,中央視野直到晚期才出現損害[3]。但近年來有研究表明,在傳統視野檢查出現異常之前就發現了黃斑區結構[4-5]和中央視功能的改變,包括固視穩定性的下降[6]、色覺障礙及空間對比敏感度的下降[7-9]。在本研究中,我們聯合使用光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)和微視野計(MP-3)探討NTG患者兩者參數之間的相關性,以期更全面了解和認識NTG患者黃斑區微循環狀態與功能學特征的關系,為探討NTG的發病機制提供新的思路,并為今后NTG的臨床評估、疾病監測和治療提供一定的數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

橫斷面觀察性研究。收集2021年5月至2022年12月于南昌大學第一附屬醫院眼科就診及隨訪的NTG患者17例30眼作為NTG組,選取同期年齡、性別相匹配的健康體檢者13例23眼作為對照組。NTG組患者納入標準:(1)符合英國Moorfields眼科醫院NTG的臨床診斷標準[10]:未經治療的24 h眼壓持續≤21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg);前房角開放;無造成GON的繼發性原因,如既往外傷性眼壓升高、長期應用皮質類固醇藥物、葡萄膜炎病史等;青光眼特征性的視神經損害(視網膜神經纖維層厚度變薄、視盤邊緣變薄、視盤出血、垂直杯盤比>0.7,或雙眼杯盤比不對稱、相差>0.2);與視神經損害一致的視野損害;青光眼損害呈進行性。(2)等效球鏡度(SE)為-3.00～+3.00 D。(3)最佳矯正視力(BCVA)≥0.4。(4)年齡40～70歲。NTG組患者又根據Hodapp-Parrish-Anderson分級標準[11]分為輕度、中度、重度NTG組3組,其中,輕度NTG組:患眼視野平均缺損(MD)>-6 dB(7眼);中度NTG組:患眼視野MD為-12～-6 dB(14眼);重度NTG組:患眼視野MD<-12 dB(9眼)。對照組受試者納入標準:(1)眼壓≤21 mmHg;(2)房角開放;(3)視神經檢查正常;(4)Humphrey視野檢查結果正常;(5)無青光眼家族史;(6)無生理性大視杯;(7)SE為-3.00～+3.00 D;(8)BCVA≥0.6;(9)年齡 40～70歲。所有受試者排除標準:(1)合并除青光眼和輕度白內障外的任何眼科疾病;(2)有眼部手術或外傷史;(3)伴其他影響視力、視野的全身性疾病,如高血壓、糖尿病等;(4)既往有大出血史或血流動力學危象;(5)有顱內或耳鼻喉科病變的證據;(6)全身或局部使用可能引起眼部血液改變或血流動力學的藥物,如降血壓藥物等;(7)全身或局部使用類固醇類藥物;(8)長期吸煙或每天睡眠時間不規律;(9)懷孕或哺乳期;(10)無法配合完成相關檢查者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,并經過南昌大學第一附屬醫院醫學研究倫理委員會批準(批號:20212BAG70032)。所有受試者均自愿參加本研究,并在入組前簽署了相關知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查

所有受試者均接受全身檢查,包括身高、體重、血壓、心率檢查等,以及詳細的眼科檢查,包括BCVA、眼壓、眼軸長度(AL)、視力、裂隙燈下眼前節、眼底照相、房角檢查等,同時均行OCTA和微視野計檢查。

1.2.2 OCTA檢查

采用OCTA(CIRRUS HD-OCT 5000型,德國ZEISS)獲取黃斑區淺層視網膜血管密度,包括視網膜血管線性密度(VD)和灌注密度(PD)。VD將血管線條化,表示的是檢測范圍內所有線條的總長度和范圍總面積的比值,主要反映血管數量的變化;PD表示的是檢測范圍內血管的管徑面積和范圍總面積的比值,主要反映血液在血管中的灌注量。選擇Angiography 3×3模式,掃描范圍為黃斑區3 mm×3 mm區域,儀器自動根據ETDRS將掃描范圍分為2環5個區域,獲取中央環、外環各區及整體平均的VD和PD,分別記為VD中、VD上、VD下、VD鼻、VD顳、VD整和PD中、PD上、PD下、PD鼻、PD顳、PD整。數據收集標準:OCTA掃描窗口中的數據完整無缺失,顏色及密度均勻,無信號干擾,且信號強度≥6。

1.2.3 微視野檢查

微視野計MP-3(日本Nidek)測量黃斑區10°范圍內的視網膜光敏感度(RS)和2°、4°固視率。所有受檢者進行10 min及以上的暗適應,檢查前無需散瞳,因儀器有自動調焦屈光矯正(-12～+15 D)系統,故無需戴鏡矯正。選擇Macular-10 deg模式,以一個1.0°大小的紅色圓圈為注視目標,刺激光標持續時間為200 ms的Goldmann III號白色,最大刺激光亮度為10 000 asb(1 cd·m-2=π asb),RS的閾值范圍為0～34 dB,以白光為背景光,亮度為 31.4 asb,模擬正常環境的光亮度以刺激更多黃斑區視錐細胞的功能。囑受檢者在檢測期間盡量不要眨眼及眼球轉動,在正式檢查前均進行預實驗。黃斑區10°視網膜區域內共40個刺激點,呈內、中、外三個同心圓分布,內圓(直徑2°)有8個刺激點,中間圓(直徑6°)和外圓(直徑10°)各16個刺激點。按OCTA的分區標準將對應的黃斑區10°微視野眼底圖像分為中央、上方、鼻側、下方及顳側五個區域,位于兩區域交界線上的刺激點,依次按上、鼻、下、顳的順序疊加,分別記錄黃斑中央10°范圍內各區域及整體平均RS,即RS中、RS上、RS下、RS鼻、RS顳、RS整。另外,系統能自動檢測2°和4°范圍內注視點的集中程度,即2°、4°固視率,分別記錄為P1、P2。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本資料分析

NTG組和對照組受試者之間年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、心率相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表1)。對照組與輕度、中度、重度NTG組受試者之間眼壓、SE及AL相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。對照組與輕度NTG組受試者間BCVA相比,差異無統計學意義(P>0.05),與中度、重度NTG組受試者間BCVA相比,差異均有統計學意義(均為P<0.05)。各組受試者間MD兩兩相比,差異均有統計學意義(均為P<0.05)(表2)。

表1 對照組與NTG組受試者間基本資料對比

表2 對照組和NTG各組受試者間基本資料對比

2.2 NTG各組與對照組受試者黃斑區淺層視網膜血管密度比較

2.2.1 黃斑區VD

社區參與：澳大利亞土著民族參與高等教育的新途徑…………………………………………許伊娜，陳·巴特爾（3，106）

對照組與NTG組受試者黃斑區各區域及整體平均的VD相比差異均有統計學意義(均為P<0.05)。除VD中、VD鼻對照組與輕度NTG組受試者間差異無統計學意義(均為P>0.05)外,其余各區和整體平均VD在對照組和輕度、中度、重度NTG組受試者間均呈逐漸下降趨勢,且組間兩兩相比差異均有統計學意義(均為P<0.05)(表3)。

表3 各組受試者間黃斑區VD比較

2.2.2 黃斑區PD

對照組與NTG各組受試者黃斑區各區域及整體平均PD的比較,與各組間VD的比較結果一致(表4)。

表4 各組受試者間黃斑區PD比較

2.3 NTG各組與對照組受試者黃斑區RS和P1、P2比較

2.3.1 黃斑區RS

對照組與NTG各組受試者黃斑區各區域及整體平均RS相比差異均有統計學意義(均為P<0.001)。組間兩兩比較結果顯示:對照組與輕度NTG組受試者RS下、RS顳相比差異均有統計學意義(均為P<0.05),RS中、RS上、RS鼻、RS整相比差異均無統計學意義(均為P>0.05)。黃斑區各區域及整體平均RS隨NTG病情分期加重而降低,輕度、中度、重度NTG組間兩兩相比差異均有統計學意義(均為P<0.05)(表5)。

表5 各組受試者間黃斑區RS比較

2.3.2 P1及P2

對照組及輕度、中度、重度NTG組患者P2分別為99%(98%,100%)、97%(96%,99%)、98%(96%,99%)、95%(94%,97%),僅重度NTG組患者與對照組受試者間差異有統計學意義(P<0.05),其他各組間兩兩比較差異均無統計學意義(均為P>0.05)。

2.4 NTG組患者黃斑區不同區域VD、PD與RS及P1、P2的相關性分析

2.4.1 黃斑區不同區域VD、PD與RS的相關性

在NTG組患者黃斑區各區域及整體平均中,VD與RS間和PD與RS間均呈顯著性正相關(均為P<0.05)。NTG組患者黃斑區顳側的VD與RS呈低強度正相關(r=0.41),黃斑區中央、上方、下方、鼻側及整體平均的VD與RS均呈中等強度正相關(r=0.72～0.76)。NTG組患者PD與RS相關性在黃斑區中央最高(r=0.80),其余區域及整體平均間均為中等強度正相關(r=0.56～0.73)(表6)。

表6 NTG組患者VD、PD與RS的相關性

2.4.2 黃斑區不同區域VD、PD與P1、P2的相關性

NTG組患者黃斑區各區域及整體平均VD、PD與P1均無相關性(均為P<0.05)。NTG患者黃斑區VD中、VD鼻、VD顳、VD整與P2均呈正相關(均為P<0.05),VD上、VD下與P2無相關性(均為P>0.05)。黃斑區PD中與P2呈正相關,余黃斑區域及PD整與P2均無相關性(均為P>0.05)(表7)。

表7 NTG組患者VD、PD與P1、P2的相關性

3 討論

視網膜神經節細胞和視網膜神經纖維層主要接受視網膜淺層血管叢的血液供應[12],另外測量深層血管也會產生較大的投射偽影,也有研究證明,與深層血管相比,黃斑區淺層VD的診斷準確性最好[13-14]。此外,視網膜神經節細胞的分布不均勻,在黃斑區比視盤周圍區更集中,檢測黃斑區域預計可以觀察到早期青光眼損傷。且越來越多的證據表明,早期青光眼損傷涉及黃斑[15-17]。因此,本研究我們使用了OCTA進行黃斑區淺層血管掃描,結果發現,與對照組相比,NTG組患者黃斑區整體平均VD與PD均降低,這與之前使用OCTA設備檢測NTG患者血流指標的研究結果相似[18-23]。在組間兩兩比較中,我們發現輕度NTG組患者黃斑區上方、下方、顳側及整體平均的VD和PD均較對照組降低,而中度和重度NTG組患者黃斑區各區域及整體平均VD和PD均較對照組降低,且VD和PD在輕度、中度、重度NTG組患者中呈逐漸降低趨勢,這一趨勢與Cheng等[20]和Lee等[24]的研究結果相似。這些研究結果說明在輕度NTG時患者黃斑區的血管微循環就受到一定程度損害,且隨著病情進展微循環損害逐漸加重。

青光眼作為全球首位不可逆的致盲性眼病,視覺功能受損嚴重降低了患者的生存質量。微視野計是一種新興的可量化視功能的檢查工具,具有眼底結構-功能相結合、消除固視限制、能檢測固視穩定性等優勢,已經廣泛應用于各種眼底疾病尤其是黃斑病變的診斷和療效評估中。鑒于其優越性,本研究中我們利用微視野計從RS和固視率兩方面來評估NTG患者黃斑區視功能的變化情況。結果發現,NTG組患者黃斑區各區域及整體平均RS隨NTG病情分期加重而降低。與對照組相比,輕度NTG組患者黃斑區RS下、RS顳均降低,這說明NTG患者早期就出現黃斑區RS的下降,且隨病情發展逐漸降低。Huang等[17]與Shi等[6]也證明早中期POAG患者黃斑區RS顯著低于正常對照組,且在黃斑中心6°顳下象限觀察到更嚴重的RS降低,這與本研究結果一致。Phuljhele等[25]和曲建梅等[26]研究發現,微視野計與標準自動視野檢查的RS值有顯著的直線相關,且微視野計較標準自動視野檢查更為敏感,尤其有助于青光眼早期及晚期黃斑區視功能的評估。

固視穩定性是評估黃斑區視功能的另一個重要指標,而這也是微視野計與傳統視野計的一個顯著區別所在。本研究結果顯示,輕度和中度NTG組患者P1均較對照組降低,重度NTG組患者P1、P2均較對照組降低,這與Shi等[6]研究結果相同。田甜等[27]研究表明,微視野計與Humphery視野計在檢測青光眼黃斑功能方面有良好的相關性,且微視野計可檢測出半側視野缺損患者的固視穩定性下降。這些研究均顯示,早期青光眼患者也會有固視穩定性的下降,因此在臨床中,我們也要加強對青光眼患者固視性的評估。

據我們了解,本研究是首次聯合應用OCTA及微視野計探討NTG患者黃斑區微循環與視功能相關性的研究。本研究結果顯示,在NTG患者中,RS與VD、PD在黃斑區各區域及整體平均中均呈顯著性正相關。我們推測黃斑區RS的降低可能與微循環改變有關,由于黃斑區淺層VD和PD降低,視網膜神經節細胞血供減少,從而影響RS。本研究結果顯示,P1在輕度、中度、重度NTG患者中均下降,與RS無相關性;P2在重度NTG患者中下降。而Kube等[28]研究證明,固視穩定性主要是由于局部組織區域嚴重的RS下降引起,在較小程度上是由于彌漫性RS喪失引起。另外,在輕度NTG患者中我們觀察到黃斑區上方、下方、顳側區域及整體平均VD和PD均下降,而僅觀察到黃斑區RS下、RS顳降低,由此我們推測,這可能是由于輕度NTG患者的黃斑區血管微循環的改變早于視功能的改變,血管密度已降低,而視網膜神經節細胞和視神經未出現明顯損害,視功能尚能代償,故輕度NTG患者RS較VD和PD下降更晚。但關于血管微循環與結構功能之間關系的具體機制還有待進一步研究確定。

4 結論

與健康對照者相比,NTG患者黃斑區微循環狀態及視功能均顯著下降,且隨病情進展而加重;在NTG患者中,黃斑區血管密度與RS存在顯著相關性。OCTA聯合微視野計有助于評估NTG患者黃斑區微循環與視功能的改變情況。