正常角膜生物力學伴異常角膜后表面高度的影響因素

周健慧 余 鵬

角膜形態學及角膜生物力學的綜合評估,是角膜屈光手術安全、有效的可靠保證,其目的在于提高對可疑圓錐角膜的篩查[1-2]。圓錐角膜是一種以角膜局限性擴張、膨隆為特征,產生不規則散光為表現,嚴重影響視力的角膜疾病[3],其病因尚不完全明確,但角膜屈光手術可導致或加重角膜擴張[4-5],屈光術前排除性篩查圓錐角膜尤為重要。結合了強脈沖及Scheimpflug攝像技術的Corvis ST角膜生物力學測量儀能更敏感地判斷因膠原纖維斷裂異常導致的圓錐角膜早期病變[6],但目前多數屈光中心并未配備該儀器,作為形態學可疑圓錐角膜早期的判斷指標:Pentacam眼前節分析系統的BAD III-Belin/Ambrósio增強擴張(BAD III-Belin/Ambrósio enhanced ectasia display,BAD)顯示及其BAD系統中的后表面高度變化(BD)值則應用更加廣泛。但臨床上角膜生物力學正常伴BD值異常的近視患者(即單純角膜形態學為可疑圓錐角膜)較圓錐角膜確診者(角膜生物力學及形態學均確診圓錐角膜)多見,且已有學者發現角膜水平直徑(HWTW)與BAD系統中參數的關系[7],及其導致角膜地形圖圓錐角膜假陽性判讀的原因。因此,本文旨在針對性地將角膜生物力學正常伴BD值異常的近視患者各眼部參數進行BD值分組研究,揭示特定人群BD值異常的影響因素,為臨床對角膜后表面高度異常BD值的判讀提供臨床建議及提高判讀效率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性系列病例對照研究。納入2022年4月至2022年12月于南京愛爾眼科醫院擬接受角膜屈光手術的近視患者99例(99眼)為研究對象,均選擇患者右眼數據統計分析?；颊吣挲g25(20.00,33.00)歲,其中男47例47眼,女52例52眼。本研究遵守《赫爾辛基宣言》原則,經南京愛爾眼科醫院倫理委員會批準(批準文號: NAEH2022022),所有研究對象均知情同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準:(1)年齡18歲以上及50歲以下近視患者;(2)雙眼角膜地形圖形態較對稱、無明顯單眼差異者的右眼;(3)第二代可視化角膜生物力學分析儀(Corvis ST II)角膜生物力學指標(CBI)<0.2[1];近2年內近視及散光度數進展<-0.50 D;軟性角膜接觸鏡停戴1周以上,軟性散光角膜接觸鏡及硬性角膜接觸鏡停戴1個月以上,角膜塑形鏡停戴3個月以上。排除標準:(1)圓錐角膜確診患者,典型圓錐角膜分級陽性地形圖各指標異常者[8];(2)具備圓錐角膜典型體征者,如角膜錐形向前膨隆、Vogt線、Fleischer環、上皮或上皮下瘢痕等;(3)處于妊娠或哺乳期;(4)存在全身或眼部免疫性疾病、結締組織疾病等;(5)存在未經控制且影響角膜的眼部疾病者;(6)無法配合完成Pentacam及Corvis ST檢查者。

1.3 方法

1.3.1 基礎檢查

常規收集患者病史資料,如性別、年齡等;常規眼部檢查包括非接觸式眼壓(Topcon,CT-80A,日本)、電腦驗光、主覺驗光、裂隙燈檢查、Pentacam HR眼前節分析系統、Corvis ST可視化角膜生物力學分析儀等檢查,并計算等效球鏡度(SE)。

1.3.2 Pentacam檢查

使用Pentacam HR三維眼前節分析系統(Oculus公司,德國)于暗室內測量坐位患者,以獲取角膜最薄點厚度(THP)、前房深度(ACD)、HWTW、角膜前表面曲率(ASK)、角膜后表面曲率(PSK)及BAD系統相關指標,包括角膜后表面最佳擬合球面(BFSb)、角膜前表面高度偏差值(Df)、角膜后表面高度偏差值(Db)、角膜厚度進展偏差值(Dp)、角膜最薄點偏差值(Dt)、角膜相關厚度偏差值(Da)、總偏差值(Do)。以及角膜厚度進展相關指標(PPI),包括最大厚度進展(PPImax)、最小厚度進展(PPImin)、平均厚度進展(PPIavg)、Ambrósio厚度最大變化率(ARTmax)。每眼行3次Pentacam HR眼前節分析檢查(圖1A、1B),選擇儀器系統中“QS”質量控制為OK且質量最佳的1次納入研究,所有受檢者檢查均由同一位經驗豐富的技師完成。

1.3.3 Corvis ST檢查

使用Corvis ST II可視化生物力學分析儀(Oculus公司,德國)對受檢者進行眼部角膜形變參數的測量,包括角膜生物力學整合參數:硬度參數(SPA1)、綜合半徑(IR)、水平方向Ambrósio相關厚度(ARTh)、頂點和2 mm間形變幅度比值(DR)、CBI。每只眼行2次Corvis ST檢查(圖1C),選擇儀器系統中“QS”質量控制為OK且質量最佳的1次納入研究,所有受檢者檢查均由同一位經驗豐富的技師完成。

1.3.4 分組

按照眼前節分析系統Pentacam中BAD顯示的BD值固有分類顯示進行患者分組。分組標準[9]為:A組(33例33眼):BD值<12 μm,為角膜正常對照者;B組(32例32眼):12 μm ≤BD值≤16 μm,即角膜異?？梢苫颊?C組(34例34眼):BD值>16 μm,為角膜異?；颊?。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般情況

三組患者間年齡及性別比較,差異均無統計學意義(H=4.226,χ2=0.858,均為P>0.05)。三組間THP、HWTW、PSK、Df、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ACD、Db及ARTh比較,差異均有統計學意義(均為P<0.05),其余眼部參數比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表1)。將上述差異有統計學意義的眼部參數行LSD-t法及Bonferroni進行兩兩多重比較,三組間PSK、Do、PPImin及Db組間差異均有統計學意義(均為P<0.05),其余參數僅A組與B組、C組間差異有統計學意義(均為P<0.05)。主要參數THP、HWTW及ARTh組間差異圖見圖2。

表1 三組近視患者各項眼部參數比較

A:THP差異圖;B:HWTW差異圖;C:ARTh差異圖;**示P<0.01(雙側)。

2.2 各組BD值組內相關性分析

A組、B組及C組BD值與Db均呈高度正相關(r=0.957、0.914、0.952,均為P<0.05),此外,A組BD與PSK呈低度負相關(r=-0.437,P<0.05),與Do呈低度正相關(r=0.432,P<0.05);C組BD與SE呈低度負相關(r=-0.399,P<0.05),與HWTW呈中度負相關(r=-0.482,P<0.05)(圖3)。

*P<0.05;**P<0.01。

2.3 BD值相關多元Logistic回歸分析

以回歸分析結果篩選出B組及C組中影響BD值異常的主要因素(表2)并建立各自預測模型如下:Logistic(B)=43.264+0.063×THP-5.345×HWTW-0.010×ARTh;Logistic(C)=33.317+0.078×THP-5.008×HWTW-0.021×ARTh-1.745×IR。此模型擬合信息提示顯著性P=0.00(<0.01),顯著優于僅含常量的模型;模型分類總體百分比達72.7%;Nagelkerke偽R2=0.680。

表2 B組與C組BD值異常近視患者的多元Logistic回歸分析

2.4 BD值異常概率推導

根據多元邏輯回歸所得Logistic(C)方程,利用Corvis ST軟件中自帶推薦的人群中正常角膜生物力學均值計算不同HWTW、THP值范圍下的后表面異常概率(圖1C),其中ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1,具體概率分布見表3、圖4。75%～99%對應紅色區域對臨床判斷假性擴張有重要意義。

圖4 正常角膜生物力學伴異常后表面高度概率分布圖

圖為后表面高度假性擴張概率指數圖(Yu &Zhou pseudo-ectasia probability index,Yu &Zhou PEPI),ARTh及IR采用Corvis ST推薦正常角膜生物力學人群均值計算(圖1C),ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1。

2.5 ROC曲線分析驗證多元Logistic回歸方程及關鍵參數對正常角膜生物力學伴異常后表面高度的分類診斷效率

ROC曲線分析提示,新參數Logistic(C)及獨立參數HWTW、THP、ARTh對正常角膜生物力學伴異常后表面高度具有臨床診斷意義(表4)。將Logistic(C)的Cut-off值-7.336反推后表面異常界值概率為0.001(0.1%)(精確到小數點后3位,即圖5白色概率區界限,其AUC(靈敏度、特異度)為0.975(100.0%、90.9%)。

表4 正常角膜生物力學伴異常后表面高度的ROC曲線分析

圖5 正常角膜生物力學伴異常后表面高度各參數ROC曲線

3 討論

臨床上通常使用角膜地形圖后表面形態及角膜生物力學對圓錐角膜及疑似圓錐角膜的患者進行判斷,其中Pentacam眼前節分析系統內置的BAD增強擴張顯示系統在辨別角膜后表面形態異常方面最為常用,該系統提供了通過采用不同背景顏色及數值顯示來判斷角膜BD值是否異常的分類模式[7,9-10]。曹開偉等[7]發現BAD系統中的Do值異常與HWTW有關,彭予蘇等[11]進一步確認HWTW與BAD系統的BD值有關。不同HWTW值對BAD系統的影響往往表現為Do值異常及BD值增高的假陽性比例增加,這種現象在中國人群中尤為突出[12]。因此,本研究旨在發現角膜生物力學正常的近視患者中其他影響BD值異常的眼部因素,以此降低地形圖檢查中因BD值增高導致的假陽性判讀。

本研究通過BD值分組發現,所列入的23個參數中,僅THP、ACD、HWTW、PSK、Df、Db、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ARTh組間差異有統計學意義。在組間差異存在統計學意義的這12個參數中,三組間僅PSK、Db、Do及PPImin差異均有統計學意義。

各組BD值與BAD系統的Db值均呈高度正相關,這是因為Db值是Belin等[9]通過BD值等參數應用回歸分析所得到的異常角膜與正常角膜間的偏差值有關,故此呈現出高度相關性。A組中BD值還表現出與PSK、Do值的低度相關性,Do值的弱相關性仍然與計算方式有關;而A組BD值與PSK間的弱相關性則與彭予蘇等[11]的研究類似,其原因在于:BAD系統中,PSK 越大(負值小),角膜中央至周邊的曲率變化越慢,BFSb差異更小,角膜后表面高度異常的可能性也越低,但這種與PSK的相關性在B組和C組中卻未表現出來。C組BD值表現出與SE的弱相關性及與HWTW的中度相關性,但3組間SE比較差異無統計學意義,且SE的均數在C組更小,推測可能與樣本量大小有關。C組BD值與HWTW的中度負相關性同樣見于類似研究[7,11,13],這與BAD系統數據庫來自歐美人種,其角膜直徑大于亞裔人種有關[12,14]。目前Pentacam眼前節分析系統已導入亞洲人群數據,其最佳擬合球面(BFS)可以手動調整小于8.0 mm的分析直徑以進行計算。此更改可使屈光四聯圖后表面形態發生變化,但BD值計算仍默認8.0 mm范圍,目前BD值尚無法改變取值范圍,本研究也選擇固定8.0 mm直徑進行BFS計算。這樣的基線對HWTW偏小者確實存在誤判的可能,因為當角膜直徑偏小,而分析直徑仍為8.0 mm時,更多中周部平坦的角膜區域被納入分析,導致BFSb變平坦,引起了去除最薄點周圍3.5 mm區域后的角膜后表面增強數據偏高,從而出現假陽性表現[7]。本研究發現,C組HWTW均值及標準差為(11.07± 0.28)mm且診斷界值為<11.25 mm,與多個研究結果接近[7,11],也從側面印證了目前這些研究將地形圖判斷小角膜直徑標準設定為≤11.1 mm的合理性[7,15]。因此筆者認為,當HWTW較大時,BD值與PSK更具相關性;而當角膜直徑變小時,HWTW替代PSK,與BD值產生了更強的相關性。

但相關性不代表因果關系,要了解BD值與眾參數間是否真實存在因果關系還需要進行回歸分析,通過多元Logistic逐步回歸法發現,B組的主要影響因素為THP、HWTW及ARTh;而C組的主要影響因素為THP、HWTW、ARTh及IR;這些參數除IR外均顯示出A組與B組、A組與C組的組間差異性。除HWTW外,其余參數與彭予蘇等[11]通過多元線性回歸分析未分組的總體BD值的影響因素有所不同。本研究采用THP描述角膜厚度,而彭予蘇等[11]采用角膜中央厚度進行研究,但也同樣顯示出對BD值的影響。彭予蘇等[11]還發現角膜生物力學參數中的最大壓陷峰距、SPA1能影響BD值,而本研究發現角膜生物力學參數中的ARTh是B組的影響因素,而ARTh與IR是C組的影響因素,這種差異可能與本研究對BD值進行了分組回歸分析有關。

該回歸模型分類總體百分比達72.7%,即所納入的參數能解釋72.7%的BD值可疑及異常情況,高于彭予蘇等[11]的研究。雖然發現了上述影響BD值的新因素,但參數間對BD值影響的權重存在差異,HWTW(OR=0.005,0.007)要明顯強于其余參數。B組與C組的HWTW對BD值的影響呈負向作用,即HWTW越小,BD值越大;THP對BD值的影響呈正向作用,即THP越大,BD值越大,這與臨床上觀察到角膜越小、厚度越厚出現角膜后表面異?？赡苄栽酱蟮默F象吻合,而THP與BD值間的這種關系卻未在相關性研究中體現。角膜生物力學方面的影響因素ARTh,即水平方向Ambrósio相關厚度,又可表述為最薄點厚度/厚度變化率[16],而HWTW也是水平方向的參數,且李躍祖等[15]的研究發現HWTW與ARTh存在中度相關性,因此ARTh是HWTW、THP這2個參數間的連接點。IR值是角膜反向壓陷最大時角膜曲率半徑下的面積,IR值增大時代表角膜硬度下降,即抵抗形變的能力下降[17-18],這種下降也見于屈光術后[19];以往研究顯示IR與HWTW間無相關性[15],因此IR是本試驗發現的單獨影響BD值異常組的獨立因素,考慮與其計算方式為曲率半徑倒數有關,因為C組小而厚的角膜也能影響其非球面性,但具體影響原因仍需進一步研究。

邏輯回歸分析應用廣泛,既能篩選危險因素,也能了解因素的權重,還能進行陽性概率的預測,本次研究根據C組Logistic(C)方程帶入正常角膜生物力學人群的ARTh及IR值,反推出正常角膜生物力學伴異常后表面高度人群在不同HWTW、THP值范圍下的概率分布,即后表面高度Yu &Zhou PEPI以供臨床參考使用。該圖左下方紅色區域,指出了后表面異常假陽性概率區所對應的HWTW、THP值,尤其是75%～99%區域對臨床判斷假性擴張有重要意義。誠然,使用該圖表時仍需考慮其他因素,如角膜形態的對稱性、圓錐角膜的診斷標準等,且本研究僅為尚無角膜生物力學檢測者提供折衷方案,臨床上更加準確的判讀還應由Pentacam對我國族群角膜直徑及厚度進行個性化制圖改進或檢測角膜生物力學[20]獲得。此外,該概率指數在結合患者Corvis ST的具體ARTh、IR數值時,能進一步推導出個性化、個體化的后表面高度Yu &Zhou PEPI以便臨床應用。

通過ROC曲線分析,邏輯回歸新參數Logistic(C)的曲線下面積為0.975,靈敏度100.0%,特異性 90.9%,驗證了邏輯回歸新參數Logistic(C)是一個較完美的分類診斷器,并且提高了獨立參數,如HWTW、THP及ARTh對正常角膜生物力學伴異常后表面高度的診斷效率。新參數Logistic(C)的診斷界值-7.336代表的概率界值為0.001(0.1%),即圖5右上方白色概率區界限,此白色概率區域表示無異常后表面假陽性的可能,但臨床上一旦出現該區域對應HWTW、THP值伴異常后表面的情況,則提示角膜生物力學異常,必須加查Corvis ST。

本研究還存在一定的局限性,首先由于雙眼對稱性的納入要求,導致樣本量偏少;其次角膜生物力學參數除了上述角膜生物力學的整合參數外,還存在其他獨立參數,此次研究并未納入,這些參數也可能在一定程度上影響判讀結果。

4 結論

小而厚,且厚度變化慢的角膜容易出現角膜后表面假陽性;大而薄,厚度變化快且容易壓陷的角膜更可能是真正的角膜后表面異常。在臨床上通過Pentacam檢查BAD系統判讀時需甄別上述參數及特殊情況。