腭裂患者異常語音感知中樞神經響應的初步研究

白 云,劉紹偉,朱孟賢,汪彬昺,李 盛,孟黎平,施星輝,陳 霏,姜成惠,江宏兵

腭裂語音清晰度不佳,可出現高鼻音、鼻漏氣和口腔發音壓力不足等[1]。約有70%～90%的腭裂患者在完成初期腭裂修復術后,仍存在不同程度的言語障礙,嚴重影響其言語交流、社會參與和生活質量[2]。根據形成機制不同,腭裂語音可分為兩大類:被動型腭裂語音(passive cleft palate speech,PCPS)和主動型腭裂語音(active cleft palate speech,ACPS)。PCPS是由腭部裂隙直接引起,以高鼻音和鼻漏氣為主要特征。ACPS又稱代償性發音,通常認為是患者代償腭部裂隙,采用裂隙以下部位(如喉、聲門等非構音器官發音)或口腔后部形成的錯誤發音方式,包括聲門停頓音、側腭化發音等[3]。ACPS在治療過程中,需要先去除代償性發音,再建立正確的構音方式,康復治療周期長難度大[4]。因此,探索腭裂言語障礙的防治策略,不斷提升診治療效,一直備受關注。

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是一種神經影像學方法,它基于血液中的血氧水平變化,利用磁共振成像技術測量腦區在靜息狀態下或不同任務下的腦部代謝活動變化。通過檢測血氧水平變化,fMRI可以提供關于特定腦區在不同情境下的活動水平信息,從而揭示大腦的功能性連接和區域活動。這一技術也越來越多被應用于腭裂言語障礙患者,以期尋找相關功能障礙的神經調控機制。研究發現,唇腭裂患者存在大腦結構和功能的改變,尤其是在聽覺和言語中樞[5-9]?；隗w素形態學測量(voxel-based morphometry,VBM)發現,腭裂患者的腦結構發育模式與對照組不同,表現為左側舌回、顳下皮層的發育遲緩[10]。研究發現,唇腭裂患兒可能采用不同于同齡兒童的神經通路來進行言語處理[11]。非綜合征唇腭裂患者在執行閱讀任務時亦呈現為一種特定的分布式神經網絡[12]。腭裂言語障礙可能與多個言語相關腦區的灰質體積減小,以及腦區皮質厚度降低有關[13]。陳仁吉團隊基于MRI結構分析發現,言語康復訓練后的腭裂患者在言語、聽覺和發音規劃等腦區出現了皮質可塑性[14]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)研究發現,言語康復后的腭裂患者結構網絡連接模式接近對照組[15],且大腦激活模式與對照組相似[16]。

然而,這些研究主要關注大腦結構異常、靜息狀態的腦功能異常,未能對腭裂語音形成的神經機制作出有效解釋。言語感知是言語發育和產生的基礎。本研究采用任務態fMRI,從言語感知角度出發,尋找異常語音感知在腭裂語音形成中的作用。這將為探索腭裂語音產出異常神經機制的研究提供基礎,亦可為其他言語障礙神經機制的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

本研究經南京醫科大學倫理委員會批準(批準號:2022-413),所有研究對象均簽署知情同意書,志愿者給予誤時報酬。所有入組受試者均由臨床醫師進行體格檢查和語音評估,排除MRI掃描禁忌證。MRI掃描統一由一名資深專業技術人員完成。

腭裂組:選取2022年1月至2023年3月于南京醫科大學附屬口腔醫院語言康復門診就診的16例腭裂言語障礙患者,其中男性11例,女性5例,年齡為(25.31±6.75)歲。納入標準:①有腭部結構性缺損病史(包括已完成或未接受手術患者);②未進行言語訓練或言語訓練未完成;③外周聽力正?；蜉p度聽力損失(雙耳純音測聽氣導平均聽閾≤35 dB);④視力正?；虺C正正常;⑤右利手;⑥以中文為母語,以普通話為主要交流語言;⑦無先天性綜合征;⑧無精神或神經功能障礙史;⑨韋氏成人智力量表中文第三版得分>80分。排除標準:①發音正常;②聽力或視力障礙;③智力異常;④有幽閉恐懼癥史或磁共振成像禁忌證等。腭裂患者組詳細信息見表1。

表1 腭裂患者組詳細信息表Tab.1 Detailed information of participants in the cleft palate group

正常組:2022年1月至2023年3月面向社會招募志愿者共20名,其中男性13名,女性7名,年齡為(23.10±2.62)歲。納入標準:①無腭部結構性缺損病史;②外周聽力正?；蜉p度聽力損失(雙耳純音測聽氣導平均聽閾≤35 dB);③視力正?；虺C正正常;④右利手;⑤以中文為母語,以普通話為主要交流語言;⑥無先天性綜合征;⑦無精神或神經功能障礙史;⑧韋氏成人智力量表中文第三版得分大于80分。排除標準:①言語障礙;②聽力或視力障礙;③智力異常;④有幽閉恐懼癥史或磁共振成像禁忌證等。

1.2 語音聽覺刺激程序的制作

從課題組腭裂語音數據庫中提取2例語音樣本,腭裂語音數據庫的診斷標簽由唇腭裂治療團隊兩名言語治療師共同評估確定。1例為以高鼻音為主要特征的語音樣本,來自48月齡的男性腭裂患兒;1例為以聲門停頓音為主要特征的語音樣本,來自37月齡的男性腭裂患兒。兩位腭裂患兒均已完成一期手術,其他語音特征不明顯。同時采集1例48月齡男性非腭裂正常發育兒童的語音樣本。所有語料均為適齡的日?？谡Z。從每個樣本提取32個短語,合計共96個語音刺激。所有語音樣本均經過低通濾波(3.8 kHz)處理。再使用聲學分析軟件Praat@6.1.09對響度和持續時間進行均衡化處理。語音刺激由 E-prime@3.0軟件呈現。該軟件裝載在與核磁共振成像界面兼容的腦功能視聽覺刺激系統(Mead SA-9927)上。

語音刺激通過與計算機相連的磁共振成像兼容耳機播放給研究對象。語音刺激強度設定為75 dB,并在整個過程中保持恒定。在掃描過程中,語音刺激任務的提示符(+字)通過投影儀投射到核磁共振成像設備開孔后面的屏幕上。研究對象通過安裝在頭部線圈上的反光鏡即可看到提示。在聽到語音刺激后,研究對象需要通過按鍵反應進行反饋,是否能夠理解,“2”代表能聽明白,“3”代表不能聽明白,“4”代表不確定。實驗開始前,研究對象需進行任務練習,以熟悉實驗程序。

實驗采用了組塊設計(圖1),以隨機順序呈現3個組塊的語音刺激(腭裂聲門停頓音、腭裂高鼻音、正常語音)。在每個組塊中包含32個語音刺激,以每5 s一個的頻率呈現,每個語音刺激的呈現時間為2 s,反應時間為3 s。研究對象需被動地聽耳機中的短語,并判斷是否能夠理解。研究對象的行為反應由E-prime@3.0軟件同步記錄。

圖1 語音刺激范式圖Fig.1 Diagram of the speech stimulation paradigm

1.3 fMRI數據采集與分析

掃描任務于南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院放射科核磁共振室進行。掃描使用3.0T磁共振成像掃描儀(GE@Signa architect)進行。研究對象取仰臥位,頭部和外線圈之間的空間用海綿墊填滿,以減少頭部移動。首先采用梯度回波序列獲取高分辨率的T1解剖圖像,用于預處理時的配準。排除有腦部結構異常的研究對象。掃描參數:重復時間為9.4 ms,回波時間為4.6 ms,翻轉角度10°,矩陣大小為240×240,連續掃描180層,層厚為1 mm。再采用梯度回波序列掃描功能像,參數如下:重復時間為2 000 ms,回波時間為30 ms,視野為224 mm×224 mm,矩陣大小為64×64×16,體素大小為3.75 mm×3.75 mm×3 mm,翻轉角度為90°。掃描層數為33層,層厚為3.5 mm,無層間隙。

采用功能神經影像分析軟件SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)進行數據的預處理和統計分析。預處理包括以下步驟:去除前三卷,以避免fMRI初始信號不穩定產生的偽影。然后進行頭動校正,即將掃描結果與第一幅圖像對齊。后將結構像與平均功能像配準,利用結構像分割得到的參數對重采樣為3 mm×3 mm×3 mm的功能圖像進行空間標準化。然后使用6 mm半高全寬的高斯核對重新對齊的標準化圖像進行平滑處理,以符合隨機場理論并提高組分析的靈敏度。

使用SPM12對各組語音刺激建立一般線性模型(general linear model, GLM),建模時采用刺激任務與既定血流動力學響應函數卷積創建統計矩陣。獲得個體水平數據隨后用于組水平分析。組水平分析采用FDR校正(P<0.05),團塊閾值為20個體素。統計分析腭裂組與正常組的大腦激活模式差異,以及不同語音刺激在腭裂組中腦激活反應的差異。使用MRIcroGL(1.2.20200331)將激活差異腦區疊加至蒙特利爾神經研究所標準模板(Montreal Neurological Institute, MNI152)進行結果呈現。

采用雙樣本t檢驗比較腭裂組和正常組感知語音刺激的差異。其次,采用被試內方差分析,比較不同語音刺激在腭裂組中的感知激活差異。

2 結 果

2.1 腭裂組和正常組感知異常語音時的腦激活比較

腭裂組與正常組感知聲門停頓音的激活信號強度差異腦區位于右側額中回(x=18,y=42,z=42, 270個體素,圖2),腭裂組信號強度>正常組;而在感知高鼻音和正常語音時,兩組間無顯著性差異。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區域表示腭裂組>正常組,差異腦區:右側額中回。

2.2 不同語音刺激在腭裂組中的腦激活比較

腭裂組感知聲門停頓音與正常語音的激活信號強度差異腦區位于右側梭狀回、顳中回、顳上回和中央前回(表2、圖3)。腭裂組感知聲門停頓音與高鼻音的激活差異腦區位于右側角回、枕上回和中央前回(表2、圖4)。感知聲門停頓音時激活信號強度>其他刺激。腭裂組感知高鼻音和正常語音時并無顯著性差異。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區域表示聲門停頓音>正常語音,差異腦區:右側梭狀回、顳中回、顳上回、中央前回。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區域表示聲門停頓音>高鼻音,差異腦區:右側角回、枕上回、中央前回。

表2 不同語音刺激在腭裂組中激活差異顯著的腦區分布Tab.2 Distribution of brain regions with significant activation differences between different auditory stimuli in the cleft palate group

3 討 論

本研究旨在通過任務態fMRI,探索腭裂組與正常組在感知腭裂異常語音刺激時大腦激活模式的差異,同時考察腭裂患者感知不同語音刺激的腦激活差異。研究結果顯示:①腭裂組與正常組在感知異常語音時的腦激活差異主要表現在對聲門停頓音的感知上,右側額中回出現顯著的激活增加。②相比于正常語音和高鼻音,腭裂組在感知聲門停頓音時,右側梭狀回和枕上回(視覺)、右側顳上回和顳中回(聽覺)、 角回(言語)、中央前回(認知)等腦區激活顯著增加。這些結果表明,腭裂患者在感知聲門停頓音時,采用了與正常組不同的神經響應模式。

3.1 額中回在腭裂患者感知異常語音中的作用

本研究發現,腭裂組與正常組僅在感知聲門停頓音時存在差異。即在感知聲門停頓音時,腭裂組右側額中回出現顯著的激活。額中回位于前額葉的中央位置,在認知、情緒和社會交往等方面扮演著重要的角色。右側額中回的激活可能與異常語音的感知過程有關,在音高、音調和語速等語音特征的處理上發揮重要作用[17]。另有研究表明,右側額中回參與大腦長期工作記憶的檢索和決策;同時,額中回還可能依賴海馬體來支持實現快速學習和記憶鞏固[18]。陳仁吉團隊發現,言語康復訓練后的腭裂患者在執行發音任務時海馬體的激活增加[13],這一結果與本研究基本一致。即腭裂言語障礙患者由于長期接觸自己所發出的異常語音,已經形成了對這一異常語音系統規則和詞匯的工作記憶與經驗。當感知腭裂異常語音時,右側額中回可能選擇性地提取某些記憶來輔助異常語音的解碼。這也提示,語音知識和經驗對于大腦對聲音的感知和處理有著深刻的影響。有研究發現前、中額葉皮層θ振蕩在持續注意力中起著至關重要的作用,尤其是前和中額葉皮層的同步性與持續注意力相關任務中的認知控制相關[19]。這表明額中回在腭裂患者感知異常語音時可能存在注意力調節和認知控制,分配更多的認知資源和注意力來感知異常語音。

3.2 梭狀回和枕上回的激活在聲門停頓音感知中的作用

腭裂患者在感知不同語音刺激時亦存在顯著差異。與正常語音和高鼻音相比,聲門停頓音的感知引起了腭裂患者右側梭狀回和枕上回顯著激活。梭狀回和枕上回都與視覺功能緊密相關,屬于大腦中的視覺處理區域。這一結果與課題組前期關于正常聽者異常語音感知的結果一致[20]。這提示視覺功能區的激活可能與腭裂聲門停頓音的語音特征密切相關。梭狀回位于顳葉的下部,緊鄰顳葉皮質和顳中回。它在人類大腦中主要與高級視覺處理和面孔識別有關[21]。語音刺激激活視覺功能區這一現象,可能與多腦區之間的協同作用和跨感覺整合的神經連接有關。人類的感知系統并不是獨立工作的,而是通過不同感覺通道的信息進行整合與協調,獲取更全面的語音信息,以解析腭裂異常語音[22-23]。有研究發現,枕上回參與了視覺和心理成像的過程[24]?？紤]可能與聽者對于錯誤發音位置的視覺想象有關[25]。另一項研究發現,一些自然聲音或其他聽覺信號(如汽車鳴笛等)可在視覺皮層進行解碼[26]。聲門停頓音是說話者通過聲帶碰撞而發出的一類語音,大多數情況下,聲帶僅為發聲器官而不是構音器官。這均提示,腭裂聲門停頓音可能攜帶了需要被視覺功能進行解碼的聲學信息[27]。

3.3 右側半球言語相關腦區在腭裂患者感知異常語音中的作用

聲門停頓音在腭裂患者右側半球言語和認知相關腦區(即右側顳上回、顳中回、角回和中央前回等)產生顯著激活。這一結果在正常聽者的感知中并未發現[20]。既往關于語言神經基礎的研究普遍認為,對絕大多數個體而言,左半腦是語言優勢半球,這種現象被稱為語言的左偏側化[28-29]。而本研究卻發現,在異常語音感知過程中,腭裂言語障礙患者出現了右側半球激活的顯著增加。關于失語癥fMRI研究發現,從急性期到慢性期,患者右側言語腦區的激活增加與其言語理解力的提高呈顯著相關[30]。累及左側言語皮質的腦動脈畸形患者的fMRI研究亦發現,單詞閱讀和句子理解任務中,額葉和顳葉等言語相關腦區呈現明顯右側偏側化[31]。這提示腭裂患者可能存在招募右側半球的神經適應改變來輔助言語的加工和處理。陳仁吉團隊發現,未經言語康復訓練的腭裂患者存在右側額下回灰質體積的增加[15]。這一研究結果與本研究腦功能發現一致,即說明腭裂言語障礙患者不僅存在右側大腦半球結構的改變,還有右側半球腦功能改變。

當前研究存在一些局限性:本研究所采用的腭裂聲門停頓音、腭裂高鼻音以及正常語音的刺激語料,僅來自3位不同的受試者,語料的代表性不夠廣。在未來的研究中,可采用特征更豐富的語料,例如不同程度的高鼻音,不同類型的腭裂代償性發音等。其次,腭裂患者組樣本量少、年齡跨度大,且并未對腭裂言語障礙患者進行分類,后續將擴大樣本量并細化分組,為腭裂言語障礙的神經機制提供參考。

4 結 論

本研究關于腭裂言語障礙患者感知異常語音的任務態fMRI發現提示,腭裂患者較對照組在感知聲門停頓音時神經激活模式存在顯著差異。此外,相比正常語音和高鼻音,腭裂患者在感知聲門停頓音存在右側言語相關腦區的顯著激活。這一結果提示腭裂患者可能存在異于經典語音感知模式的右側半球神經整合參與。這將為研究腭裂言語障礙的神經機制提供初步依據,同時也為其言語康復治療提供一定的理論支持。