靶向合成改善病情抗風濕藥在類風濕關節炎中的應用評價

張淼淼，李婷，張田，王洋，金鵬飛，張亞同

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統性自身免疫性疾病，其基本病理表現為關節滑膜炎，主要癥狀為持續性關節疼痛、僵硬、腫脹，更嚴重者會引發骨骼疾病、心血管疾病、肺部疾病等多種并發癥，患者早期如果不積極進行治療，會逐漸出現關節軟骨和骨質破壞，最終導致關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者的生活質量［1］。

靶向合成改善病情抗風濕藥（targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs）為新型抗RA藥物，主要為Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑，可通過抑制JAK通路降低細胞因子的信號轉導、誘導的基因表達及細胞的激活，從而調節多種慢性炎癥反應。據不完全統計［2］，目前全球范圍內共有13款JAK抑制劑原研藥獲批上市，tsDMARDs作為JAK抑制劑中的一員，可為RA的治療帶來新的希望?；诖?，本文就tsDMARDs的作用機制、臨床研究、不良反應、上市情況等進行綜述，以期為臨床應用提供參考。

1 抗RA藥物的概況

RA的治療藥物大多通過控制炎癥進展、減輕關節損傷來提高患者生活質量。傳統治療RA的西藥主要有非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）以及傳統合成改善病情抗風濕藥（conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）。應用這些藥物可以有效控制癥狀，但無法根治RA，且不良反應大多較為明顯，例如長期使用NSAIDs可能損傷胃腸道黏膜或引起心血管不良事件［3］；GCs雖為治療RA的經典藥物，但長期使用可能導致骨密度減少、增加骨折的風險，還可能增加感染風險［4］；常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等，其中甲氨蝶呤作為RA的錨定藥物，通常為RA的一線治療用藥，但臨床研究表明，使用甲氨蝶呤一年持續有效率為50%～90%，5年為25%～79%［5］，在對甲氨蝶呤治療反應不佳的情況下，可以使用新型抗RA藥物。

近年來，生物類改善病情抗風濕藥（biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）和tsDMARDs陸續問世。bDMARDs是針對靶點的生物制劑，能迅速有效地延緩 RA 導致的關節損傷進展。常見的 bDMARDs 有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑（如阿達木單抗 、依那西普）、抗白介素-6（interleukin-6，IL-6）受體抗體（如托珠單抗）、抗CD20單克隆抗體（如利妥昔單抗）、抗IL-1受體抗體（如阿那白滯素）等，但應用生物制劑可能增加感染風險，因此掌握生物制劑的適應癥、禁忌癥及不良反應十分重要［6］。而與bDMARDs相比，tsDMARDs的相對分子質量更小，可口服給藥；可到達細胞內部，直接抑制細胞內信號分子；可針對多個細胞因子作用，起到多靶點治療效果［7］。tsDMARDs的上市為RA治療不達標的患者提供了更多選擇。

2 tsDMARDs的作用機制

目前，市場上最常見的tsDMARDs大多為JAK抑制劑。JAK是細胞內非受體型酪氨酸蛋白激酶，有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。其中，JAK1和JAK3主要負責免疫調節，而JAK2則與紅細胞和血小板的生成相關［8］。信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是JAK家族的下游靶標，負責將傳遞到胞內的信號轉導至細胞核，細胞因子啟動的大多數免疫應答均依賴于STAT的傳導。JAK的激活可以促使下游的STAT磷酸化并進一步活化形成二聚體，隨后磷酸化的STAT二聚體被主動運送到細胞核內，并通過與細胞核內特定的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）元件結合來調控相關基因的轉錄和表達［9］。

3 tsDMARDs的指南推薦

2022年歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）更新了關于使用bDMARDs和tsDMARDs治療RA的建議［10］。一旦確診為RA，應盡快啟用改善病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療。對于活動性風濕疾病，應該每1～3個月進行1次監測，如果在開始治療后3個月未改善，或6個月仍未達到治療目標，應調整治療策略。當第一個csDMARDs治療策略未能達到治療目標且存在不良預后因素時，應在治療策略中增加bDMARDs，在仔細權衡主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、惡性腫瘤或血栓事件風險等利弊后，tsDMARDs也應在這一階段增加。

《2018中國類風濕關節炎診療指南》［11］、2021年美國風濕病協會（American College of Rheumatology，ACR）的RA治療指南（2021 AmericanCollegeofRheumatologyGuideline fortheTreatmentofRheumatoidArthritis）［12］與EULAR 2022年更新的指南［10］推薦類似，對于聯用2種或3種csDMARDs的患者，建議每1～3個月進行1次療效評估，未達到治療目標的RA患者（特別是有不良預后因素者）建議使用1種csDMARD聯合1種bDMARD或1種tsDMARD進行治療。此外，相關指南［10-12］中特別強調，在計劃使用tsDMARDs治療前，必須認真權衡其相關的風險因素。

4 tsDMARDs的臨床研究

tsDMARDs是一種小分子活性藥物，可抑制多種細胞因子和生長因子受體信號通路。臨床以口服用藥為主，尤其適用于不能注射用藥的患者。目前全球范圍內上市的tsDMARDs主要包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、非戈替尼和培非替尼5種［2］。

4.1 托法替布

托法替布是首個上市的tsDMARDs，為第一代JAK抑制劑，可同時靶向2個及以上JAK靶點，阻斷多條相關信號通路，但缺乏選擇性。托法替布于2012年首次在美國上市，2017年3月在我國上市。在我國，托法替布被批準用于甲氨蝶呤單藥療效不佳或對其不耐受的中度至重度活動性RA成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非DMARDs聯用［13］。

在一項納入4項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的Meta分析中［14］，針對既往甲氨蝶呤治療反應不充分的1782例RA患者，1345例患者接受托法替布聯合甲氨蝶呤治療，437例接受甲氨蝶呤單藥治療。結果顯示，與甲氨蝶呤單藥治療相比，托法替布聯合甲氨蝶呤治療有明顯優勢，其美國風濕病學會20%緩解（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50、ACR70達標率均較高（P＜0.001）。其中，ACR20、ACR50、ACR70是ACR制訂的評定標準［15］。ACR20指患者腫脹關節數和壓痛個數中有20%得到改善，并且以下5項中至少3項得到20%的改善：患者對疼痛的自我評價、患者對目前疾病總體狀況的自我評價、醫生對患者總體疾病狀況的評分、健康調查問卷評分及急性期反應物指標。ACR50及ACR70以同樣的標準分別定義為患者達到50%及70%的緩解改善。此外，另一項納入21篇Meta分析的快速衛生技術評估研究也顯示［16］，托法替布單藥或聯合甲氨蝶呤治療均可有效提高RA患者的ACR20、ACR50、ACR70達標率，并且未增加嚴重感染等不良事件的發生率。

在一項針對1204例RA患者的問卷調查中發現，68.6%的患者報告稱疼痛是RA帶來的最大困擾。RA導致的疼痛通常被歸因于持續的炎癥和滑膜損傷［17］。有研究顯示，在對csDMARDs和bDMARDs不敏感的患者中，與阿達木單抗和托珠單抗相比，托法替布在疼痛緩解和身體機能的改善方面療效更佳［18］；在開始使用托法替布后的24h內，RA患者疼痛就可得到緩解，該時間早于血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平或紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等生化指標的改善時間［19］。

4.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼是一種小分子口服JAK1和JAK2抑制劑，同樣為第一代JAK抑制劑，于2017年2月首次在歐洲上市，用于治療對一種或多種csDMARDs作出不良反應或不耐受的成年患者的中度至重度活動性RA。一項納入6項RCT、共3546例患者的Meta分析顯示［20］，巴瑞替尼治療RA在ACR20、ACR50、ACR70達標率方面明顯優于安慰劑；對不同劑量亞組進行分析后發現，巴瑞替尼4mg組與2mg組的ACR20（58.6%vs58.7%）、ACR50（30.4%vs27.5%）、ACR70（14.6%vs15.6%）達標率比較均無統計學差異，提示在一定劑量范圍內增加巴瑞替尼的劑量并不能進一步提高療效，建議病情較輕的患者使用低劑量的巴瑞替尼。在RA-BEAM試驗［21］中，針對既往甲氨蝶呤治療反應不充分且未使用過bDMARDs的1307例RA患者，以3∶3∶2的比例隨機分配到安慰劑組、巴瑞替尼組及阿達木單抗組。結果顯示，在第12周時，巴瑞替尼組的ACR20達標率（70%）高于阿達木單抗組（61%），且其在疾病活動度改善方面優于阿達木單抗組；在第24周時，與安慰劑相比，巴瑞替尼能明顯抑制結構性關節損傷，且效果不劣于阿達木單抗。此外，同托法替布一樣，巴瑞替尼在緩解疼痛、改善身體機能方面的療效也優于阿達木單抗和托珠單抗［18］。

4.3 烏帕替尼

烏帕替尼為第二代JAK抑制劑，與托法替布和巴瑞替尼具有相似的臨床療效，但具有更高的選擇性（可選擇性抑制JAK1），因此其在安全性和耐藥性方面更有優勢。在SELECT-EARLY［22］和SELECT-MONOTHERAPY［23］的2項RCT研究中，在治療后的第12周，與甲氨蝶呤組相比，烏帕替尼組的ACR50達標率高于甲氨蝶呤組；在第24周，與甲氨蝶呤組相比，烏帕替尼組的28個關節疾病活動度評分（disease activity score for 28 joints，DAS28）也顯示出更優的臨床反應。

4.4 非戈替尼

非戈替尼也為第二代JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK1，有100mg和200mg 2種規格。一項為期52周、多中心、雙盲的臨床試驗［24］對1252例RA患者進行了評估，這些患者以2∶1∶1∶2的比例隨機分為非戈替尼200mg聯合甲氨蝶呤組、非戈替尼100mg聯合甲氨蝶呤組、非戈替尼200mg單藥治療組或甲氨蝶呤單藥治療4組。主要終點是24周ACR20改善比例。在這一試驗中，僅非戈替尼單藥治療未達到主要終點，但不論是非戈替尼單藥治療還是與甲氨蝶呤聯合治療，其在ACR50、ACR70達標率及身體機能恢復方面的療效均優于甲氨蝶呤單藥治療。

另一項RCT試驗評估了1755例對甲氨蝶呤反應不佳的RA患者應用非戈替尼、阿達木單抗與安慰劑的療效［17］，該試驗以3∶3∶2∶3的比例將患者隨機分為非戈替尼200mg組、非戈替尼100mg組、阿達木單抗40mg組、安慰劑組共4組，所有患者均服用甲氨蝶呤。主要終點是12周ACR20達標率，次要終點評估患者體征、癥狀、身體機能和結構損傷。結果表明，非戈替尼200mg組及100mg組主要終點和次要終點的相關水平均優于安慰劑組；在第12周時，非戈替尼200mg組的DAS28不劣于阿達木單抗40mg組。

4.5 培非替尼

培非替尼為第一代JAK抑制劑，可有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。一項為期52周、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗［25］，納入了519例RA患者，并以1∶1∶1的比例隨機分為培非替尼100mg組、培非替尼150mg組、安慰劑組3組，所有患者每周同一時間均服用甲氨蝶呤16mg。經過12周的治療后，培非替尼100mg組和150mg組的ACR20、ACR50和ACR70達標率均高于安慰劑組（P＜0.001）。另一項納入5項RCT、共1773例RA患者的Meta分析顯示［26］，培非替尼100mg組和150mg組的ACR20、ACR50、ACR70達標率均優于安慰劑組，且不良反應輕微，可耐受。

5 tsDMARDs的嚴重不良反應情況

5.1 嚴重感染

作為免疫抑制劑，tsDMARDs在升高嚴重感染發生率方面與bDMARDs水平相當?；颊呓泃sDMARDs治療后，血細胞減少概率增加，特別是淋巴細胞的減少，而淋巴細胞的減少與患者嚴重感染數量增加相關。因此，在開始tsDMARDs治療前應排除活動性感染。此外，更值得注意的是，患者經治療后潛伏在體內的水痘-帶狀皰疹病毒被再激活的概率可能會增加［27］。因此建議有條件的RA患者在使用tsDMARDs前接種帶狀皰疹減毒活疫苗。

所有tsDMARDs的臨床試驗均有結核病的報道，其發病率約為（0.10～0.22）/100患者年［28］。因此，建議在開始tsDMARDs治療之前進行潛伏性結核病的篩查。

5.2 血栓形成

一項法國的全國性人口調查研究［29］發現，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受tsDMARDs治療的患者靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）事件的發生率更高（6.0/1000患者年vs3.3/1000患者年）。而另一項瑞典的全國性人口調查研究［30］也發現，接受tsDMARDs治療的患者發生VTE事件的風險比接受TNF抑制劑治療的患者更高（11.3/1000患者年vs5.2/1000患者年）。此外，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）對托法替布的說明書也進行了修改，強調了用于治療潰瘍性結腸炎時的劑量（10mg，bid）會有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、VTE和動脈血栓栓塞（arterial thromboembolism，ATE）的風險［31］。巴瑞替尼和烏帕替尼的說明書中也增加了關于血栓形成風險的黑框警告［32］。

5.3 MACE與惡性腫瘤

與一般人群相比，RA患者發生MACE的可能性更高，也更易患惡性腫瘤。一項納入4362例患者的RCT試驗［33］比較了托法替布5mg、托法替布10mg及TNF抑制劑在治療RA患者中的作用，在4年隨訪期間，托法替布5mg組和10mg組的MACE和惡性腫瘤發生率均高于TNF抑制劑組。同樣，在一項關于巴瑞替尼和烏帕替尼的臨床試驗中［33］，也有類似的數據，這導致FDA分別對托法替布、烏帕替尼發出了黑框警告：①MACE：提示對于50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的RA患者，如果發生心肌梗死或卒中應停用上述藥品。②惡性腫瘤：提示在接受上述藥品治療的患者中觀察到淋巴瘤和其他惡性腫瘤。

6 tsDMARDs的上市情況

5種tsDMARDs在部分國家或地區的上市時間及推薦劑量［2］見表1。目前全球僅托法替布、巴瑞替尼及烏帕替尼有較高的上市率。

表1 5種tsDMARDs在部分國家或地區的上市時間及推薦劑量［2］

7 小結

tsDMARDs在RA治療領域發展迅速，已被多個指南推薦用于治療對csDMARDs反應不佳的中度至重度RA。tsDMARDs能有效緩解RA相關癥狀且療效確切。但建議在使用tsDMARDs前，應根據RA患者的具體情況充分權衡利弊。對于存在年齡超過65歲、當前吸煙或已戒煙、有心血管不良事件、惡性腫瘤、血栓栓塞事件等風險因素任一情況的患者，需謹慎使用tsDMARDs；與此同時，應排除活動性感染、結核病等風險，盡量提前接種帶狀皰疹減毒活疫苗。隨著長期有效性、安全性等數據的不斷積累以及2025年首個JAK抑制劑專利的到期，相信未來tsDMARDs將會受到更多關注。