丁苯酞聯合銀杏葉提取物對急性缺血性腦卒中患者血流動力學及血清神經營養因子的影響分析

冀桂苗，張亞娟，付水鴿，徐浩

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦部相關血管突然堵塞，使血液流通受阻，進而造成腦部相關組織缺血缺氧性壞死。AIS在我國腦卒中患者中的占比高達69.6%～70.8%，具有發病率及病死率高的特點，嚴重影響了患者的生活質量與身心健康［1-3］。AIS的病因主要為血栓形成，目前臨床上常用的治療方法有藥物溶栓、介入治療以及手術治療。藥物溶栓多以阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集，但這2種藥物存在起效慢、不良反應大等問題，故探討安全有效的新型藥物治療對AIS至關重要。丁苯酞氯化鈉注射液是一種治療AIS的新型藥物，經臨床研究證實［4-6］其治療效果理想。AIS的發生涉及腦血管血流動力學以及凝血功能的改變，中醫認為，銀杏具有益心斂肺、降血壓、降膽固醇、提高血管彈性、改善血流動力學和降低血液黏稠度的作用［7］。銀杏葉提取物注射液是一種中藥制劑，相關臨床研究證實［8］，其可用于抗血小板聚集和防止血栓形成，有效促進患者腦部血液循環。隨著對銀杏葉提取物注射液作用機制的闡明，其對于神經的保護作用已成為目前的研究重點。相關研究表明［9］，銀杏葉提取物注射液可有效改善AIS患者血液循環、減輕神經系統損傷。血清神經營養因子作為一種內源性神經保護因子，其水平升高，可有效改善AIS患者預后。目前，關于丁苯酞氯化鈉注射液聯合銀杏葉提取物注射液對AIS患者血流動力學及血清神經營養因子影響的報道較為缺乏?；诖?，本研究通過給予AIS患者丁苯酞氯化鈉注射液聯合銀杏葉提取物注射液，分析其對AIS患者血流動力學及血清神經營養因子的影響，以期為臨床治療AIS提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年4月期間該院收治的147例AIS患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為銀杏葉組、丁苯酞組、聯合組，每組49例。3組患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、合并癥（糖尿病、高血壓）情況等一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準實施（倫理批號201912015）。所有患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較 n=49，±s，n（%）

表1 3組患者一般資料比較 n=49，±s，n（%）

BMI：體重指數

合并癥男性女性糖尿病高血壓銀杏葉組61.25±9.7328（57.14）21（42.86）23.07±2.5618（36.73）23（46.94）丁苯酞組60.45±9.8126（53.06）23（46.94）22.93±2.6117（34.69）22（44.90）聯合組59.22±8.9432（65.31）17（34.69）22.85±2.8315（30.61）20（40.82）F/χ2值0.5681.5690.0850.4241.717 P值0.5680.4560.9190.8090.424組別平均年齡（歲）性別BMI（kg/m2）

納入標準：①符合《中西醫結合腦卒中循證實踐指南》（2019）［10］中AIS的診斷標準者：a.急性發作；b.局灶性神經功能缺損；c.影像學檢查確診為AIS。②發病48h內入院治療者。③首次發病者。④年齡≥18歲者。

排除標準：①出血性腦病或有出血傾向者。②合并其他嚴重腦疾病者。③合并嚴重肝、腎功能不全者。④合并惡性腫瘤者。⑤合并嚴重神經或免疫系統疾病者。⑥對本研究所用藥物過敏者。⑦依從性較差者。

1.2 研究方法

3組AIS患者均接受心率、血壓、呼吸頻率、血氧分壓等動態監測，保持呼吸順暢，降低腦血腫與顱內壓，使用阿司匹林腸溶片（黑龍江鼎恒升藥業有限公司，國藥準字H23022137，規格0.3g）1片/次，qd，抗血小板聚集；預防下肢靜脈血栓與肺栓塞形成，加強營養調理等常規治療。銀杏葉組在常規治療基礎上靜脈滴注銀杏葉提取物注射液［悅康藥業集團股份有限公司，國藥準字H20070226，規格5ml∶17.5mg（含銀杏黃酮苷4.2mg）］，銀杏葉提取物注射液20ml溶于250ml氯化鈉注射液（河南雙鶴華利藥業有限公司，國藥準字H20173233，規格250ml∶2.25g）270ml（1瓶）/次，qd，連續治療14天。丁苯酞組在常規治療基礎上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格100ml∶丁苯酞25mg與氯化鈉0.9g）100ml（1瓶）/次，bid，連續治療14天。聯合組在銀杏葉組治療基礎上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，100ml（1瓶）/次，bid，連續治療14天。銀杏葉提取物注射液用法用量同銀杏葉組。

1.3 觀察指標

（1）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、巴塞爾指數（Barthel index，BI）評分、卒中患者專用生活質量量表（stroke-specific quality of life，SS-QOL）評分。分別于治療前后評估患者NIHSS、BI和SS-QOL評分。NIHSS評分包括意識水平（7分）、凝視（2分）、視野缺損（3分）、面癱（3分）、肢體運動障礙（16分）、共濟失調（2分）、感覺（2分）、語言（3分）、構音障礙（2分）、忽視（2分）共10項內容，總分為42分，分值越高，表示患者的神經功能受損越嚴重［11］；BI評分包括日常大小便、穿衣等10項，每個項目得分為0～10分，總分為100分，分值越高，表示患者的生活自理能力越強；SS-QOL評分包括活動能力、語言、精力等12個方面，共49個項目，每個項目得分范圍為1～5分，總分為245分，分值越高，表示患者的生活質量水平越高。

（2）血流動力學指標。分別于治療前后采用GT-3000型腦血管功能檢測儀（上海神州高特醫療設備有限公司）檢測患者左右兩側頸動脈，比較3組患者平均血流速度、動態阻力、外周阻力。

（3）血清神經營養因子。分別于治療前后采集患者肘靜脈血5ml，使用TGL-16M高速臺式冷凍離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）離心10min，取上清液。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清膠質細胞源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，嚴格按照說明書進行操作，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司。

（4）血清膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）。分別于治療前后采集患者肘靜脈血5ml，使用TGL-16M高速臺式冷凍離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）離心10min，取上清液。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清GFAP、Hcy、hs-CRP水平，嚴格按照說明書進行操作，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司。

（5）臨床療效。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2018）［12］中診斷標準評價患者的臨床療效：①治愈：NIHSS評分降低≥90%。②顯效：45%≤NIHSS評分降低＜90%。③有效：18%≤NIHSS評分降低＜45%。④無效：NIHSS評分降低＜18%或上升?？傆行剩?）=（治愈+顯效+有效）病例數/每組總病例數×100%。

（6）不良反應發生情況。觀察并記錄3組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 24.0軟件進行數據統計學分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較

治療前，3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，3組患者NIHSS評分均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者BI、SS-QOL評分均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較 n=49，±s，分

表2 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較 n=49，±s，分

NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；BI：巴塞爾指數；SS-QOL：卒中患者專用生活質量量表；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與銀杏葉組比較，b：P＜0.05；與丁苯酞組比較，c：P＜0.05。下同

NIHSS評分BI評分SS-QOL評分治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組14.18±2.637.65±1.18a35.79±8.9453.42±14.17a94.76±18.15128.92±23.72a丁苯酞組13.56±2.737.30±1.10ab34.92±8.6455.12±15.30ab95.44±17.71130.89±24.32ab聯合組13.49±2.845.91±1.06abc33.03±8.2267.43±16.08abc98.02±16.48157.96±28.31abc F值0.94533.4181.31812.3910.47519.795 P值0.391＜0.010.271＜0.010.623＜0.01組別

2.2 治療前后3組患者血流動力學指標比較

治療前，3組患者外周阻力、動態阻力、平均血流速度比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，3組患者外周阻力、動態阻力均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后3組患者血流動力學指標比較 n=49，±s

表3 治療前后3組患者血流動力學指標比較 n=49，±s

外周阻力（kPa·s/m）動態阻力（kPa）平均血流速度（cm/s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組114.69±32.5294.55±21.08a55.68±11.8343.31±8.26a13.02±2.1716.32±3.61a丁苯酞組114.80±31.9994.72±20.41ab54.35±12.0942.42±7.81ab13.18±2.2615.89±3.73ab聯合組110.53±31.7485.81±20.15abc53.14±13.1637.85±6.19abc13.65±2.3219.45±3.88abc F值0.2823.0130.5177.5291.03713.216 P值0.755＜0.050.598＜0.010.357＜0.01組別

2.3 治療前后3組患者血清神經營養因子比較

治療前，3組患者血清GDNF、BDNF水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，3組患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后3組患者血清神經營養因子比較 n=49，±s

表4 治療前后3組患者血清神經營養因子比較 n=49，±s

GDNF：膠質細胞源性神經營養因子；BDNF：腦源性神經營養因子

GDNF（pg/ml）BDNF（ng/ml）治療前治療后治療前治療后銀杏葉組234.67±32.52294.55±37.19a3.59±0.527.04±1.36a丁苯酞組232.45±31.32295.73±37.60ab3.60±0.488.12±1.34a聯合組228.53±30.65345.72±39.24abc3.63±0.478.91±1.45a F值0.47728.9190.08822.538 P值0.622＜0.010.916＜0.01組別

2.4 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較

治療前，3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較 n=49，±s

表5 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較 n=49，±s

GFAP：膠質纖維酸性蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反應蛋白

GFAP（pg/ml）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組9.66 ± 2.335.87± 1.55a21.90±4.9511.32±4.71a17.76±6.4311.97±4.43a丁苯酞組9.78 ± 2.455.94 ± 1.48ab21.84±4.7310.87±4.52ab17.71±6.3212.01±4.88ab聯合組10.22 ± 2.014.12 ± 0.89abc21.68±4.618.49±4.02abc17.82±6.546.43±3.92abc F值0.82629.0260.0285.7840.00425.760 P值0.440＜0.010.973＜0.010.996＜0.01組別

2.5 3組患者臨床療效比較

聯合組患者治療總有效率高于銀杏葉組和丁苯酞組（χ2=6.019，P=0.049）（表6）。

表6 3組患者臨床療效比較 n=49，n（%）

2.6 3組患者不良反應發生情況比較

3組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（χ2=0.632，P=0.729）（表7）。

表7 3組患者不良反應發生情況比較 n=49，n（%）

3 討論

腦血管疾病根據性質可分為缺血性和出血性，缺血性腦疾病是指由于腦組織局灶性、缺血性、短暫性受損所導致的功能障礙，與腦動脈硬化密切相關［13-14］。近年來，國內外學者越來越關注AIS的治療。常規給藥方式難以緩解大腦皮層組織缺血狀態，患者預后效果并不理想［15-16］。因此，尋求有效安全的治療方式，提高患者的臨床療效及預后至關重要。丁苯酞氯化鈉注射液是我國近年來研發的Ⅰ類新藥，研究證明［17］，丁苯酞氯化鈉注射液可有效改善患者缺血腦組織微循環、神經功能、認知功能和生活能力，進而改善患者預后。相關目前研究證實［18］丁苯酚氯化鈉注射液對AIS患者具有一定的治療效果，但使用該藥物治療AIS患者存在治療時間長等問題。隨著中醫的發展，中西醫結合已廣泛用于臨床多個領域。從中醫學角度，AIS屬于“中風”的范疇，中醫認為銀杏葉提取物注射液可散瘀消滯、暢通血脈。銀杏葉提取物注射液的主要活性成分為黃酮苷和銀杏內酯，可通過清除自由基、抗氧化、改善腦部微循環和代謝、抑制血小板活化因子活性、降低一氧化氮產生等作用來改善患者腦內供血以保護腦組織［19］。但目前關于銀杏葉提取物注射液治療AIS的臨床研究較少。故本研究通過分析丁苯酞氯化鈉注射液聯合銀杏葉提取物注射液治療對AIS患者血流動力學及血清神經營養因子的影響，旨在明確其臨床療效，并為臨床治療AIS提供重要依據。

本研究結果顯示，聯合組患者臨床治療總有效率高于銀杏葉組和丁苯酞組（χ2=6.019，P=0.049），提示兩藥聯用治療AIS患者的臨床療效更佳。NIHSS、BI、SS-QOL評分分別為評估AIS患者神經功能損傷、生活自理能力及生活質量水平的常用指標［20-21］。本研究中，經治療后3組患者NIHSS評分均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；BI、SS-QOL評分均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。研究表明［22-23］，AIS患者血流動力學的改善情況與臨床療效具有相關性。本研究結果顯示，3組患者治療后外周阻力、動態阻力均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。GDNF參與血管重構、神經保護、神經元存活等，并保護腦部缺血后神經功能［24］。BDNF可參與大腦神經突觸可塑性優化，其水平升高可改善缺血性腦病患者的臨床癥狀［25］。本研究中，經治療后3組患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且聯合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。GFAP是星形膠質細胞骨架的重要組成成分，是星形膠質細胞活化及特異性標志物，當血腦屏障受損時會刺激星形膠質細胞大量分泌GFAP，而星形膠質細胞是中樞神經系統的重要細胞組成［26］。發生AIS后會刺激星形膠質細胞生成，從而刺激GFAP合成，導致血清GFAP水平顯著升高。Hcy是由甲硫氨基酸經甲基代謝產生的含硫氨基酸，與AIS的發生及病情進展密切相關。高Hcy水平可損傷血管內皮細胞，抑制腦血管平滑肌細胞中Mg2+生成，促使血管平滑肌增生，進而引起AIS［27］。hs-CRP可反映急性期全身性炎癥反應，誘導血管壁炎癥反應，促使腦血管痙攣，進而加重患者病情［28］。本研究結果顯示，治療后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且聯合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。以上研究結果提示兩藥聯用可有效提高AIS患者的生活質量、改善血流動力學、提高血清神經營養因子水平、并降低血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平，進而減輕患者病情。此外，本研究結果顯示，3組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（χ2=0.632，P=0.729），提示兩藥聯用不會增加不良反應的發生率。

本研究結果發現，丁苯酞組患者臨床治療總有效率低于銀杏葉組和聯合組，推測與給藥時間和注射劑量有關。劉斌等［29］的研究表明，丁苯酚給藥時間越早，對急性腦梗死大鼠神經功能的預后效果越佳。然而，受到客觀因素的影響，AIS患者無法在第一時間內及時接受治療。目前，關于丁苯酞的用量尚無統一定論。研究發現［30］，大劑量丁苯酞對急性腦梗死患者的治療效果更佳，但缺乏更多的臨床證據。不同劑量丁苯酞對于腦卒中患者的臨床療效仍有待進一步深入研究。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯合銀杏葉提取物注射液可有效恢復AIS患者的神經功能，提高生活質量，改善血流動力學與血清神經營養因子水平，臨床療效較好，且不會增加不良反應發生率。然而，本研究仍存在一定的局限性，如納入樣本量較少且為單中心研究，未來將開展大樣本、多中心的臨床研究對本研究結果加以論證。

丁苯酞Butylphthalide分子式：C12H14O2