吉蘭-巴雷綜合征患者抗GM1抗體與抗甲狀腺抗體的相關性研究

詹 慧，常蕾蕾，孟海蘭，陳燕婷，陳 妍

南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院神經內科，江蘇 南京 210008

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是一種累及周圍神經系統的自身免疫性疾病，可導致急性弛緩性麻痹以及感覺和自主神經功能障礙［1］。目前尚不清楚GBS 的確切病因，但通常與呼吸道或胃腸道感染相關［1-2］?？股窠浌澻罩贵w（antiganglioside antibody，AGA）參與GBS 的發展過程。目前認為，呼吸道或胃腸道感染后，機體免疫細胞與位于神經膜上的神經節苷脂發生交叉反應，產生AGA。AGA 類型在很大程度上決定了GBS 的亞型和臨床病程。最近的研究揭示了幾種特異性AGA 在軸突型GBS 發展中起到重要作用，如抗GM1、抗GM2、抗GD1a、抗GD1b、抗GT1b 和抗GM3抗體，并且相比脫髓鞘型GBS患者，軸索型GBS患者更容易出現不良結局［3-4］。

既往研究表明甲狀腺功能異常與GBS 之間可能存在關聯。甲狀腺功能異常個體罹患GBS 的風險增加［5］。此外，伴有甲狀腺功能障礙的GBS患者更容易出現軸突損傷，預后更差，復發概率更高［6-7］。甲狀腺自身抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroperoxidase antibody，TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，Tg-Ab），是早期鑒別GBS和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）的潛在預測指標［8］。然而，甲狀腺功能與GBS 之間聯系的內部機制仍未完全闡明。

本研究收集了南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科同時接受抗甲狀腺抗體和AGA 檢測的GBS 患者的相關數據，旨在探究GBS 患者抗甲狀腺抗體與AGA之間的潛在關聯，以進一步了解GBS發病機制及其與甲狀腺功能障礙之間的聯系。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性分析了2018年7月—2023年2月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科收治的GBS 患者，所有患者診斷均符合GBS診治中國指南。納入標準：同時進行了抗甲狀腺抗體檢測和AGA檢測的患者。排除標準：①存在可能影響腦功能的其他神經系統疾病，如缺血性卒中和腦炎；②缺乏抗甲狀腺自身抗體和AGA水平的數據；③隨訪時被診斷為CIDP；④有甲狀腺或下丘腦、垂體相關疾病史。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、性別、前驅感染史、實驗室檢查、神經電生理數據、臨床表現、休斯功能分級量表（Hughes functional grading scale，HFGS）、醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）評分、腦脊液結果等。

1.2.2 疾病嚴重程度評估

分別在入院、疾病高峰期和出院時對患者進行HFGS 和MRC 評分。MRC 評分主要通過對雙側手臂外展、前臂屈曲、手腕伸展、腿部彎曲、膝蓋伸展及足背屈肌肉群進行測評。

1.2.3 抗甲狀腺抗體及甲狀腺激素檢測

收集患者入院后次日空腹狀態下靜脈血，檢測游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、TPO-Ab、Tg-Ab水平。根據甲狀腺抗體結果，分為正常組和異常組（TPO-Ab或Tg-Ab異常）。

1.2.4 AGA檢測

由武漢康圣達醫學檢驗有限公司通過免疫斑點法檢測，具體檢測的AGA 包括：抗GM1、抗GM2、抗GM3、抗GM4、抗GD1a、抗GD1b、抗GD2、抗GD3、抗GT1a、抗GQ1b、抗sulfatide神經節苷脂抗體。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的連續變量以均值±標準差（±s）表示，使用獨立樣本t檢驗進行組間比較。對于非正態分布的連續變量，采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，通過Mann-WhitneyU檢驗進行組間差異比較。分類變量以百分率表示，并通過χ2檢驗或Fisher 精確檢驗進行比較。為了確定抗GM1抗體陽性的獨立預測因素，進行了Logistic 回歸分析，在多變量Logistic模型中納入了單變量模型中P<0.01 的顯著變量。采用受試者工作特征（receiver operation characteristic，ROC）曲線評價TPO-Ab 和Tg-Ab 對抗GM1 抗體的預測效果。所有統計檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究人群的基線特征

本研究納入了60 例同時進行抗甲狀腺抗體和AGA血液檢測的GBS患者，其中抗甲狀腺抗體正常組37 例，異常組23 例。兩組患者的基線特征見表1。兩組患者在年齡、性別、TSH、FT3、FT4 水平、前驅感染史、蛋白細胞分離、感覺障礙、腦神經受累、自主神經功能障礙、GBS 亞型等方面均未發現統計學差異?？辜谞钕倏贵w異常的GBS 患者在疾病高峰時HFGS 評分更高（P=0.028）、MRC 評分更低（P=0.046），提示甲狀腺抗體異?？赡芘cGBS 患者臨床表現的嚴重程度相關。

表1 兩組GBS患者的基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups of GBS patients

2.2 抗甲狀腺抗體異常的GBS 患者血清抗GM1 抗體和抗GM2抗體出現率升高

抗甲狀腺抗體異常組GBS 患者AGA 發生率明顯高于正常組（82.6%vs.45.9%，P=0.005）。同時，異常組中抗GM1 抗體和抗GM2 抗體的發生率也明顯高于正常組（43.5%vs.13.5%，P=0.009；17.4%vs.0%，P=0.036）（圖1A，表2）。

圖1 抗甲狀腺抗體正常組與異常組（A）、Tg-Ab陰性組與陽性組（B）、TPO-Ab陰性組與陽性組（C）間AGA陽性出現率比較Figure 1 Comparison of the incidence of AGA between normal and abnormal groups of anti-thyroid antibodies（A），Tg-Ab negative and positive groups（B），and TPO-Ab negative and positive groups（C）

表2 抗甲狀腺抗體正常組和異常組GBS患者的AGA陽性率的比較Table 2 Comparison of the positive rate of AGA in GBS patients with and without thyroid antibody ［n（%）］

為進一步確定哪種抗甲狀腺抗體影響GBS 患者抗GM-1抗體和抗GM-2抗體的出現率，本研究根據Tg-Ab 和TPO-Ab 陽性將患者分別分為Tg-Ab 陽性組和Tg-Ab 陰性組、TPO-Ab 陽性組和TPO-Ab 陰性組。結果發現，Tg-Ab和TPO-Ab陽性均與較高的AGA 陽性率相關（P=0.003，P=0.009）。值得注意的是，Tg-Ab 陽性的GBS患者抗GM1抗體和抗GM2抗體的比例明顯高于Tg-Ab 陰性的患者（P=0.019，P=0.023，圖1B）。另一方面，TPO-Ab 陽性的GBS 患者抗GM1 抗體陽性率顯著升高（P=0.005），但抗GM2抗體陽性率無明顯統計學差異（圖1C，表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以抗GM1抗體陽性為因變量，多因素Logistic回歸分析提示FT4和抗甲狀腺抗體異常是GBS患者出現抗GM1抗體陽性的獨立預測因素（P=0.030，表3）。與抗甲狀腺抗體正常組相比，抗甲狀腺抗體異常的GBS患者產生抗GM1抗體的可能性增加了5.184倍（95%CI：1.377～19.518，P<0.05，表3）。在單因素Logistic 回歸模型中，未發現與抗GM2 抗體陽性相關的危險因素。

表3 GBS患者抗神經節苷脂GM1抗體陽性相關危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factor for positive anti-GM1 ganglioside antibody in GBS patients

2.4 抗甲狀腺抗體預測抗GM-1 抗體的ROC 曲線分析

經過ROC 曲線分析評估，本研究發現血清TPO-Ab 和Tg-Ab 水平在預測潛力方面表現出良好的效果。當預測抗GM1 抗體存在時，TPO-Ab 的最佳臨界值為47.9 U/mL，其敏感度為66.7%，特異度為77.8%。AUC值為0.707（95%CI：0.550～0.863，P=0.017）。同樣地，Tg-Ab的最佳臨界值為20.0 U/mL，其靈敏度和特異度均達到73.3%。AUC 值為0.746（95%CI：0.615～0.877，P=0.005，圖2）。

圖2 GBS患者甲狀腺自身抗體預測抗GM1抗體的ROC曲線分析Figure 2 ROC of thyroid autoantibodies to prediction of anti-GM1 ganglioside antibody in GBS patients

3 討論

本研究首次發現了GBS 患者中抗甲狀腺抗體與AGA陽性率之間存在顯著關聯，尤其是抗GM1抗體。甲狀腺抗體是GBS 患者合并抗GM1 抗體陽性的獨立預測因素。已有研究表明甲狀腺自身抗體水平升高會顯著增加GBS 發病率［8］，但甲狀腺抗體和AGA 之間的聯系尚未得到探討。本研究為進一步探索GBS 患者甲狀腺抗體和AGA 之間的關系奠定了基礎。大量研究證實AGA 參與GBS 的發病過程，是區分GBS 亞型的關鍵標志物。GBS 變異型包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經?。╝cute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，AIDP）、急性運動軸索性神經?。╝cute motor axonal neuropathy，AMAN）、急性運動感覺軸索性神經?。╝cute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN）、Miller-Fisher 綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）、Bickerstaff 腦干腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）［9］。AIDP 的特點是脫髓鞘改變，可能是由于相關抗體直接靶向作用于節旁區的靶抗原或直接作用于周圍神經的雪旺細胞上［10-11］。然而，AIDP的靶抗原仍未確定［12］。MFS和BBE與抗GQ1b抗體水平升高有關［13］。軸突型GBS 如AMAN 和AMSAN涉及直接軸突損傷，由針對位于郎飛氏節的神經節苷脂的自身抗體驅動［10］。在AMAN/AMSAN 患者中，常見各種神經節苷脂類抗體的升高，包括GM1、GM2、GD1b、GD1a、GM3 和GalNac-GD1a［3］。本研究發現，在甲狀腺抗體異常的GBS 患者中，抗GM1 和抗GM2抗體的發生率增加，這可部分解釋先前報道的甲狀腺功能異常的GBS 患者軸突損傷的患病率更高［6］。ROC 曲線分析表明，甲狀腺自身抗體有潛力預測GBS患者是否存在抗GM1抗體，協助GBS患者分型。然而，由于樣本量較小，本研究未觀察到甲狀腺自身抗體陽性導致軸突型GBS 比例增加。因此需要進一步通過更大規模臨床研究來探索甲狀腺抗體與AMAN/AMSAN 之間的關系。血清甲狀腺抗體是橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）的主要診斷指標，而HT 則是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾?。?4］。少量個案報導了HT和GBS之間存在共患現象［15-18］。此外，既往研究報道發現，在HT患者中，血清抗神經節苷脂抗體的患病率明顯高于其他甲狀腺疾病患者［19］，提示甲狀腺抗體與AGA之間可能存在聯系。本研究發現TPO-Ab 或Tg-Ab 升高與GBS患者中抗GM1抗體陽性率升高相關聯，提示甲狀腺抗體與抗GM1抗體形成有關。

分子模仿被認為是抗GM1抗體產生的機制，可能是因為其針對微生物產生的抗體與GM1 神經節苷脂產生了交叉反應［20］。在動物實驗中，用來源于空腸彎曲菌的GM1或類GM1脂寡糖免疫家兔，誘導了抗GM1 IgM 和IgG 抗體的生成，并表現出類似于人類軸突型GBS的病理特征［21-22］。神經節苷脂廣泛存在于神經系統和甲狀腺細胞膜上［23］。因此關于甲狀腺抗體與抗GM1抗體之間的聯系，本研究提出兩種假設：一是彎曲桿菌脂寡糖同時攜帶神經節苷酯類似物和甲狀腺細胞表面類似物，從而引發免疫反應并同時產生抗GM1抗體和甲狀腺抗體；二是甲狀腺抗體升高引發針對甲狀腺細胞膜上神經節苷酯復合物的免疫反應，進而導致抗GM1 抗體的產生。然而，這些理論推測還需要經過進一步的實驗來加以驗證。

早期研究表明，伴隨甲狀腺功能異常的GBS 患者預后不佳，并存在機械通氣風險，以往認為這與甲狀腺功能異常引起的氧化應激狀態有關［6］。本研究為這一現象提供了新的解釋。先前研究已指出抗GM1 抗體與AMAN 和GBS 嚴重程度之間存在相關性［24］?？笹M1 IgG 抗體可損害位于郎飛氏結上電壓門控鈉通道，并通過補體介導機制阻礙神經修復［25］。Thomma 等［26］報道，持續升高的抗GM1 IgG 和IgM 抗體滴度與GBS 患者預后不良相關。因此，在甲狀腺功能異常的GBS 患者中，甲狀腺抗體陽性引起的抗GM1 抗體比例升高也可能是其預后不良的原因之一。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心、小樣本量研究，可能存在患者選擇偏倚，從而對數據解釋產生影響。其次，盡管本研究提出甲狀腺抗體可作為預測GBS患者抗GM1抗體陽性的指標，但這些生物標志物與抗GM1 抗體的內在聯系仍未明確，需要進一步深入研究。