間質性肺疾病合并肺癌的機制及治療進展

陳 玲，張 群，何夢鈺，解衛平，孔 輝

南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 南京 210029

間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組可同時累及肺間質、肺實質，具有異質性的非腫瘤、非感染性肺部疾病。結締組織疾病相關性ILD、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結節病等是臨床常見ILD類型。ILD患者肺癌發生率顯著高于一般人群，韓國一項全國性縱向隊列研究發現ILD患者肺癌發生率為156.62例/萬，為普通人群的3.6 倍，IPF 患者肺癌發生風險更高，為普通人群的8倍［1］。肺癌的手術治療、放射治療、化學治療、免疫治療及靶向治療可導致ILD 或原有ILD急性加重（acute exacerbation，AE）。發生AE-ILD的肺癌患者病情重、預后差、病死率高。ILD合并肺癌的治療極具挑戰性，一些阻斷兩者共同發病機制的藥物可能是治療ILD合并肺癌的有效方法。本文就ILD 合并肺癌的發病機制、治療風險和治療進展進行綜述。

1 發病機制

ILD與肺癌有共同的危險因素，如吸煙，吸入石棉、二氧化硅等［2］。一些與IPF 相關的基因突變，如SFTPA2、SFTPA1、TERT 等（表1），同樣增加肺癌發生風險［3］。SFTPA1、SFTPA2 編碼表面活性蛋白A（surfactant protein-A，SP-A），SFTPA1、SFTPA2 突變影響SP-A 分泌［4］。SP-A 能降低肺泡表面張力、調節炎癥及免疫，SP-A 缺乏及功能障礙與多種疾病相關［5］。Kim等［6］發現SP-A缺陷加重博來霉素誘導的小鼠肺纖維化，補充外源性SP-A 可逆轉肺纖維化。在肺癌中，SP-A參與調節腫瘤巨噬細胞的極化及募集，發揮抗腫瘤作用［5］。

表1 IPF、肺癌、肺癌-IPF相關突變基因Table 1 Mutated genes in IPF，lung cancer，and lung cancer-IPF

肌成纖維細胞同時具有成纖維細胞與平滑肌細胞特征，正常瘢痕修復過程中其可通過細胞凋亡被清除［10］。肺泡上皮細胞急性損傷激活炎癥細胞，釋放多種細胞因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等，引起成纖維細胞、足細胞、間充質細胞等轉化為肌成纖維細胞［10］。肺纖維化疾病中，肌成纖維細胞凋亡減少，處于持續激活狀態，過度釋放膠原、纖維蛋白原等細胞外基質［10-11］。成纖維細胞是腫瘤間質的主要組分，與癌癥相關的成纖維細胞稱為癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）。CAF 來源于多種細胞，如肌成纖維細胞、星狀細胞、間充質轉化的上皮細胞與內皮細胞等［12］。肌成纖維細胞與腫瘤細胞接觸后分化為CAF，CAF 通過重塑細胞外基質，分泌TGF-β、肝細胞生長因子、基質細胞衍生因子-1 等，促進腫瘤細胞侵襲與轉移［12］。細胞外基質的剛度增加可阻礙免疫細胞識別、殺滅腫瘤細胞［13］。CAF還可分泌IL-6等募集腫瘤相關巨噬細胞，誘導其向免疫抑制表型（M2 型）極化，利于腫瘤細胞免疫逃逸［13］。

多種分子及信號通路參與IPF與肺癌的發病過程。TGF-β、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、結締組織生長因子等均在IPF 及肺癌中表達升高［3］。TGF-β、Wnt/βcatenin、shh、Notch、PI3K/AKT 等信號通路為IPF及肺癌常見的下游信號通路［3］。

2 ILD合并肺癌患者的抗腫瘤治療風險

肺癌的治療增加ILD及AE-ILD的發生風險，分析肺癌治療中發生ILD及AE-ILD人群的高危因素，識別、篩查高危人群，可減少肺癌治療中ILD及AEILD的發生，降低患者病死率，改善患者預后。

2.1 手術治療

手術治療相關AE-ILD的發生率為9%～21%，術后發生AE-ILD 的肺癌患者病死率高，為33.3%～100.0%［14］。目前尚缺乏量化ILD合并肺癌患者手術風險的高特異性模型。薈萃分析顯示，男性患者、間質性肺炎表型、高血清涎液化糖鏈抗原-6、高乳酸脫氫酶、白細胞增多、低氧分壓、手術范圍大、手術時間長均為術后AE-ILD的危險因素［15］。術前肺功能、胸部CT等檢查有助于評估肺癌患者術后AE-ILD的風險。Ohsawa 等［14］發現一氧化碳彌散量百分比小于40%的ILD 合并肺癌患者術后易出現嚴重并發癥。術前CT中磨玻璃結節范圍、肺實變范圍及肺動脈干直徑是肺癌患者術后發生AE-ILD的獨立預測因子，基于術前CT特征構建的模型可預測術后AE-ILD的發生風險［16］。

2.2 放射治療

體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）被推薦用于不適合手術的早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），放射性肺損傷是其常見并發癥，主要包括放射性肺炎和放射性肺纖維化。研究發現，2級以上（常見不良事件評價標準CTCAE分級）放射性肺損傷發生率約為9.1%，年齡、腫瘤體積、腫瘤分期、平均肺劑量、V20（接受>20 Gy 照射的肺體積）是發生嚴重放射性肺損傷的危險因素［17］。ILD 增加放射性肺損傷的發生風險，接受SBRT 的ILD 患者發生2 級和3 級以上放射性肺損傷的風險分別是無ILD 患者的3.5 倍和10.3 倍［18］。對于替代選擇較少，希望行根治性治療的患者，可考慮謹慎行SBRT 治療，但需盡量避免肺毒性，如限制劑量、隔日治療等［19］。

2.3 化學治療

化學治療是肺癌合并ILD 患者的有效治療手段。研究發現，與單純小細胞肺癌患者相比，小細胞肺癌合并ILD患者接受化學治療后的疾病緩解率、無進展生存期、總生存期差異無統計學意義［20］。盡管化療相關AE-ILD不常見，但其仍是肺癌治療中潛在的致命并發癥，有必要對準備行化療的肺癌合并ILD患者進行充分評估。胸部CT表現為普通型ILD的患者，化療更易發生AE-ILD（30%vs.8%，P=0.005）［21］。不同化療方案的AE-ILD 發生風險存在差異，含鉑的化療方案AE 發生率小于非鉑類方案（10.3%vs.26.5%），其中順鉑、卡鉑、依托泊苷、紫杉醇、長春瑞賓、多西他賽、吉西他濱、長春地辛相關AE-ILD 發病率分別為16.5%、8.0%、5.6%、12.3%、19.6%，31.6%、16.7%、5.9%［22］。

2.4 靶向治療

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC 最常見的突變，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相關ILD 發生率為0～5.7%［23］。男性、吸煙、IPF、肺功能差、放療、低血清球蛋白是靶向治療中誘發AE-ILD的危險因素［24］。EGFR-TKI 聯合其他治療方案可增加ILD 及AE-ILD 的發生風險。吉非替尼單藥治療時AE-ILD發病率為0.6%，而聯合卡鉑、培美曲塞治療時AE-ILD 發病率為2.4%［25］。EGFR-TKI 與放射治療聯用可增加放射性肺炎發生風險，聯用時間大于20 d 是2 級以上放射性肺損傷的獨立預測因素［26］。目前接受靶向治療的ILD合并肺癌患者研究較少，需進一步評估靶向治療對ILD 合并肺癌患者的相關風險及開發相關模型篩選ILD合并肺癌靶向治療的人群。

2.5 免疫治療

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）是目前部分晚期NSCLC 的一線治療方案。一項薈萃分析研究顯示，與未合并ILD 的肺癌患者相比，合并ILD 的肺癌患者ICI 相關肺炎發病率更高，但通常病情較輕，易于控制，兩者客觀緩解率及疾病控制率差異無統計學意義［27］。而另一項薈萃分析發現合并ILD 的NSCLC 患者3 級以上ICI 相關肺炎發生率高達12%，ICI用于一線及二線以上治療時合并ILD 患者的客觀緩解率分別為67%和26%，作者認為合并ILD的患者應慎用ICI，二線以上應用ICI 時可能風險大于獲益［28］。ILD、哮喘、COPD、放療、聯合治療、鱗癌、肺功能差、呼吸困難、肺部感染是ICI相關ILD的危險因素，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑治療較程序性死亡配體-1（programmed death receptor ligand-1，PD-L1）抑制劑治療的ILD發生風險高［29］。

3 ILD合并肺癌患者的“雙靶”治療進展

ILD合并肺癌的治療具有挑戰性，肺癌手術、放化療、靶向及免疫治療均可導致ILD及AE-ILD。鑒于肺癌與ILD 存在相似的突變基因、細胞活動過程、生長因子、信號通路等，阻斷肺癌及ILD 共同發病機制的藥物可同時治療肺癌及ILD，具有良好應用前景。

3.1 靶向TGF-β信號通路

TGF-β功能障礙與纖維化、腫瘤等疾病密切相關。TGF-β促進成纖維細胞、上皮細胞、周細胞等轉化為肌成纖維細胞，調節細胞外基質重塑，發揮促纖維化作用［30］。腫瘤發展早期階段，TGF-β誘導細胞周期停滯及細胞凋亡發揮抗腫瘤作用，當癌基因激活和/或抑癌基因失活后，腫瘤細胞對TGF-β誘導的抗腫瘤作用不敏感，出現不可控地增殖［31］。TGF-β誘導腫瘤細胞發生上皮-間充質轉化，促進腫瘤細胞侵襲、轉移［12］。TGF-β激活CAF，刺激血管生成，促進細胞因子分泌、細胞外基質沉積，抑制免疫細胞，參與構建腫瘤微環境［31］。多種靶向TGF-β信號通路的藥物被研發應用于腫瘤或纖維化疾病中，目前部分藥物已進入臨床前及臨床研究階段，如Fresolimumab（GC1008）、Galunisertib（LY2157299）、Vactosertib（TEW-7197）、Trabedersen（AP12009）等［32］。吡非尼酮是一種TGF-β1及其他生長因子抑制劑，具有抗炎、抗纖維化等作用，被用于治療IPF［33］。吡非尼酮還具有抗腫瘤作用，可抑制免疫功能正常荷瘤小鼠的腫瘤生長，其機制可能與增加細胞毒性T 淋巴細胞、減少髓系抑制性細胞，激活抗腫瘤免疫反應有關［34］。吡非尼酮聯合手術、放化療、免疫治療等具有治療ILD合并肺癌的前景。吡非尼酮可預防術后AE-IPF的發生，研究發現與僅接受手術的肺癌患者相比，術前口服吡非尼酮者術后30 d（10.5%vs.0%）及90 d（21.1%vs.3.2%）AE-IPF發生率顯著降低［35］。動物模型研究發現，放射治療后接受吡非尼酮的小鼠肺組織膠原蛋白沉積及纖維化程度更輕，存活時間更長，死亡率更低，因此吡非尼酮可能改善放射性肺損傷［36］。體外研究發現，吡非尼酮還可增加肺癌細胞對紫杉醇或紫杉醇+卡鉑的敏感性，包括抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，且吡非尼酮聯合紫杉醇或紫杉醇+卡鉑對非腫瘤細胞無明顯細胞毒性作用［37］。一項納入14 例肺癌合并IPF 的隊列研究發現，吡非尼酮聯合基于卡鉑化學治療或ICI 治療的1 年內AE-IPF 累積發生率為18%，吡非尼酮可能對合并IPF 的NSCLC 患者化療相關AE-IPF 具有預防作用［38］。Qin等［34］發現，吡非尼酮聯合PD-L1抑制劑具有協同抗腫瘤作用，且聯合PD-L1抑制劑可同時抑制腫瘤生長及減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。

3.2 靶向血管生成相關因子及其受體

VEGF、PDGF、FGF 具有促血管生成作用。VEGF-A為VEGF超家族中研究最廣泛的因子，參與調節內皮細胞增殖、遷移及血管通透性等［39-40］。研究發現VEGF-A 異構體在肺纖維化中具有不同作用，如VEGF-A165a 可促進Ⅱ型肺泡上皮、內皮細胞、成纖維細胞增殖，增加細胞外基質分泌，而VEGFA165b 拮抗VEGF-A165a 的效應［41］。貝伐珠單抗是抗VEGF 抗體，一項納入13 項研究的薈萃分析發現聯合貝伐珠單抗組ILD 發生率顯著低于單純靶向治療組，但貝伐珠單抗聯合化療并未顯著降低ILD 發生率［42］。貝伐珠單抗可抑制ICI藥物引起的小鼠肺間質T淋巴細胞浸潤、肺血管通透性增高，減輕肺部炎癥反應［43］。

尼達尼布是一種小分子TKI，靶向PDGFR、VEGFR、FGFR 等，被多個指南推薦用于治療IPF 或進展性肺纖維化［44］。尼達尼布抑制T 淋巴細胞、單核細胞釋放IL-2、IL-4、IL-5等炎癥介質，阻礙成纖維細胞增殖、遷移、轉化，減少細胞外基質異常沉積，發揮抗纖維化作用［45］。血管生成與腫瘤生長、侵襲、轉移密切相關，尼達尼布阻斷PDGFR、VEGFR、FGFR等促血管生成受體，抑制血管生成，發揮抗腫瘤作用［46］。結合尼達尼布的抗腫瘤及抗纖維化作用，其可能用于治療ILD 合并肺癌或肺癌治療相關肺纖維化。陸續有尼達尼布治療IPF合并NSCLC的病例報道，Shiratori 等［47］報道了1 例三線化療失敗、合并IPF 的晚期NSCLC 患者，尼達尼布治療后腫瘤病灶得到部分緩解。尼達尼布可能治療放射性肺炎，研究發現尼達尼布+潑尼松治療組放射性肺炎患者1年無進展生存率顯著高于單純潑尼松治療組（72%vs.40%，P=0.037）［48］。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，接受尼達尼布聯合化療（卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇）治療的晚期NSCLC患者較單純化療患者有更長的無事件生存期，尼達尼布聯合化療可提高非鱗癌NSCLC患者的總生存期［49］。尼達尼布治療EGFR-TKI 相關ILD 也有報道，Fang 等［50］報道1 例發生奧希替尼相關ILD的肺腺癌患者接受尼達尼布治療后癥狀及胸部CT表現較前明顯改善。動物模型顯示，尼達尼布聯合PD-L1抑制劑可通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡，抑制血管新生、促進血管正?；?，增加免疫細胞浸潤，激活腫瘤免疫微環境等發揮抗腫瘤、抗腫瘤轉移、抗纖維化作用［51］。

4 小結與展望

ILD 及肺癌可相伴出現，ILD 增加肺癌風險，是肺癌治療過程中少見而致命的并發癥。肺癌及ILD存在共同的危險因素及相似的發病機制。成纖維細胞、TGF-β、血管生成相關信號通路等在肺癌及肺纖維化的發生、發展中起重要作用。目前靶向肺癌及ILD共同發病機制的藥物正處于開發階段。一些同時具有抗纖維化及抗腫瘤作用的藥物，如吡非尼酮、尼達尼布，在ILD合并肺癌中展現出良好的治療前景。但目前吡非尼酮、尼達尼布對ILD 合并肺癌患者的治療效果尚需更多臨床研究進一步驗證。未來可能有更多阻斷ILD及肺癌共同發病機制的藥物被研發、應用，以降低ILD 合并肺癌患者的病死率，改善預后。