胎兒心臟大血管畸形超聲漏診病例特征及可能風險因素分析

張燕利,劉海蓮,莊顏偉

大血管畸形指人體內較大血管如主動脈、肺動脈、靜脈和主要分支血管等結構出現異常。大血管畸形可以發生在胎兒時期,由于基因突變或胚胎發育異常導致。大血管畸形嚴重程度和癥狀與畸形部位和異常類型有關。心臟大血管畸形可能造成胎兒室間隔缺損、動脈導管未閉、卵圓孔未閉和主動脈瓣狹窄等表現,嚴重時可導致胎兒心力衰竭、生長受限和發育遲緩[1]。產前檢查可以讓孕婦和醫生及時發現胎兒異常并終止妊娠,減輕畸形胎兒對家庭和社會造成的負擔。超聲影像學在產前檢查中具有重要的臨床價值。超聲影像是利用超聲波在組織中的傳播、反射和接收的特性,通過信號處理和成像技術將超聲波轉換為圖像以呈現人體的內部結構和器官狀態,具有非侵入性和無輻射的特點[2]。超聲心動圖可以反映胎兒的心臟結構、功能和血流動態變化,是目前胎兒心臟異常監測中唯一有效的無創檢測方法[3-4]。有研究統計超聲檢測技術檢查胎兒畸形情況,檢出率為92.5%,漏診率為7.3%,其中最高檢出率疾病為心血管系統畸形[5]。隨著醫學技術的逐漸進步,超聲影像技術在心臟大血管排畸方面已經取得優異的成果,但對于每個家庭來說漏診率依然很高。本研究對漏診和確診孕婦的臨床特征和胎兒影像特征、確診胎兒和正常胎兒的臨床特征進行比較分析,以期發現造成胎兒心臟大血管畸形超聲漏診的原因,為進一步降低其漏診率提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月—2023年5月于本院行產前胎兒心臟篩查的孕婦15 462例,產前超聲確診為胎兒心臟大血管畸形386例,其中359例經確診后選擇終止妊娠并進行引產手術,對引產胎兒進行病理解剖學檢查,結果與超聲診斷結果一致;27例繼續妊娠,妊娠結果與超聲診斷結果一致,未發生誤診。在超聲診斷未發現異常的孕婦中58例妊娠結束后發現胎兒心臟大血管畸形,漏診率13.06%(58/444)。將胎兒心臟大血管畸形444例按照4∶1進行隨機分配,352例歸入訓練集,92例歸入驗證集。訓練集中孕婦年齡18～42(27.65±2.96)歲,體質量指數(BMI)(26.37±1.52)kg/m2,通過比較妊娠前后結果將訓練集胎兒分為真陽性組(n=308)和假陰性組(n=44)。另外選取60例完成本研究涉及所有檢查項目的正常胎兒作為對照組,訓練集中完成本研究涉及所有檢查項目的真陽性胎兒183例作為觀察組。本研究經成都市第二人民醫院青白江醫院·成都市青白江區人民醫院醫學倫理委員會批準[2023年審(33)號],患者簽署相關知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準:臨床資料完整;孕婦無溝通障礙;單胎妊娠。排除標準:患有精神類疾病;患有嚴重呼吸系統疾病;患有惡性腫瘤;合并血液和心血管等系統嚴重疾病。

1.3 超聲診斷方法

超聲檢查時,醫護人員指導孕婦保持平臥或側臥姿勢,采用Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀對孕婦進行產前檢查。探頭頻率設置為2～8 MHz。診斷醫師均取得中級以上超聲專業技術職稱,經驗豐富。超聲檢查時首先進行常規掃描確定胎兒基礎生長參數及各系統生長狀態。在進行胎兒心臟掃描時,采用四腔心頭側偏轉法,保留胎兒心臟篩查標準切面并疊加彩色多普勒超聲合并觀察。典型胎兒大血管畸形超聲檢查結果見圖1。

1a.二維超聲;1b.四維超聲。

1.4 觀察指標

1)一般指標:收集孕婦年齡、BMI、吸煙史和酗酒史信息。2)收集孕婦流產次數、孕周數、胎數、產前檢查次數、就診醫生工作年限、先天性心臟病家族史、Jacobsen綜合征(JBS)家族史、DiGeorge綜合征家族史信息。3)收集孕婦相關檢查結果,如心電圖監測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測、心動圖切片類型。4)抽取妊娠15～21周的孕婦入院24 h內空腹靜脈血,采用酶聯免疫吸附試驗檢測血液中甲胎蛋白(AFP)水平,采用熒光定量PCR檢測孕婦血清微小RNA-19b(miRNA-19b)水平。5)根據第3屆胎兒心電圖全國學術會議制訂的相關標準區分胎兒心電圖結果異常類型[6]。6)超聲影像學醫師依據孕婦超聲影像圖分析妊娠早期胎兒心臟的血流類型、確定胎兒的血流頻譜參數,計算靜脈前負荷指數(PLI)[PLI=(S-A)/S]、靜脈峰值流速指數(PVIV)[PVIV=(S-A)/D],其中S為心室收縮期速度、A為心房收縮期峰值速度、D為心室舒張期峰值速度。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床資料比較

真陽性組與假陰性組孕婦年齡、BMI、吸煙史、酗酒史、流產次數、孕周數、胎數、就診超聲醫生工作年限、先天性心臟病家族史、JBS家族史、DiGeorge 綜合征家族史、AFP水平和miRNA-19b水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。真陽性組與假陰性組產前檢查次數、心電圖監測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測和心動圖切片類型比較差異有統計學意義(P<0.01),見表1。觀察組與對照組比較發現,四腔心(4CV)出現Ⅱ型血流、左心室流出道(LVOT)和右心室流出道(RVOT)顯示主動脈和肺動脈“X”形血流、三血管氣管(3VT)顯示“V”形血流、流出道疊加出現“〥”型血流臨床特征在心臟大血管畸形胎兒中出現的概率低于正常胎兒(P<0.01);心臟大血管畸形胎兒的A波最大速度(Tamax)低于正常胎兒(P<0.01),PLI、PVIV高于正常胎兒(P<0.01);心臟大血管畸形胎兒心電圖異常發生概率較正常胎兒增加(P<0.05,P<0.01),見表2。

表1 胎兒心臟大血管畸形真陽性組與假陰性組臨床資料比較

表2 心臟大血管畸形和正常胎兒臨床特征

2.2 多因素Logistic回歸分析造成胎兒心臟大血管畸形假陰性的影響因素

采用多因素Logistic回歸分析胎兒心臟大血管畸形假陰性影響因素,將結果假陰性作為因變量(是=1,否=0),產前檢查次數、心電圖監測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測、心動圖切片類型作為自變量(產前檢查次數<9=1,≥9次=0;心電圖監測未完成=1,完成=0;妊娠早期血流追蹤未完成=1,完成=0;血流頻譜監測未完成=1,完成=0;心動圖切片類型非4CV+LVOT+RVOT+三血管(3VV)+3VT=1,4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT=0)。多因素Logistic回歸分析結果顯示無心電圖監測、無妊娠早期血流追蹤、無血流頻譜監測、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心動圖類型為影響胎兒心臟大血管畸形超聲診斷結果假陰性的危險因素(P<0.05,P<0.01),見表3。

表3 胎兒心臟大血管畸形假陰性的影響因素多因素Logistic回歸分析結果

2.3 臨床指標在訓練集和驗證集中的一致性指數

將訓練集數據進行逐步回歸分析,根據信息準則值(AIC)排序,前4名依次為心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測和心電圖監測,見圖2a,提示這4項與胎兒心臟大血管畸形超聲漏診緊密相關。根據多因素Logistic風險比例模型計算訓練集和驗證集中各指標的一致性指數,結果顯示由心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測和心電圖監測這4項構建的預測模型在訓練集和驗證集中具有最高的一致性指數,分別為0.792和0.789,見圖2b和表4。

表4 胎兒心臟大血管畸形超聲漏診臨床因素在訓練集和驗證集中的一致性指數

AIC為信息準則值;2a.臨床因素AIC分布圖;2b.由不同臨床因素構建的預測模型在訓練集和驗證集中的一致性指數;1為心動圖切片類型,2為妊娠早期血流追蹤,3為血流頻譜監測,4為心電圖監測,5為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤,6為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤/血流頻譜監測,7為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤/血流頻譜監測/心電圖監測。

2.4 多因素回歸方法構建胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預測模型

構建預測方程模型P=1-1/(1+e-z),其中P為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性發生概率,e為指數函數,z為自變量。將心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測、心電圖監測納入預測模型中得到胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性發生概率預測模型:

P=1-1/(1+e3.852-0.656×心動圖切片類型-0.487×妊娠早期血流追蹤-0.284×血流頻譜監測-0.252×心電圖監測),

根據此方程計算胎兒心臟大血管畸形漏診概率,結果顯示P=0.70時約登指數最大為71.65,意味著若胎兒的預測概率>0.70,則該胎兒在超聲診斷心臟大血管畸形時易被漏診,臨床提示應特別關注該患者檢查結果,確保檢查結果的準確性,降低漏診率。該模型預測準確度為84.11%,敏感度為85.96%,特異度為85.70%,見表5。

表5 預測模型在不同概率水平下對胎兒心臟大血管畸形超聲檢查假陰性的預測結果

2.5 胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預測模型評價

ROC曲線分析結果顯示,訓練集和驗證集的曲線下面積分別為0.847(95%CI 0.812,0.879,P<0.05)、0.857(95%CI 0.832,0.891,P<0.05),胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預測模型區分度較高,見圖3。采用十字交叉試驗驗證預測模型的穩定性,結果顯示訓練集和驗證集各參數均十分接近,認為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預測模型穩定性較高,見表6。采用Nagelkerke R2評估邏輯回歸的擬合優度,Nagelkerke R2=0.627,認為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性模型擬合優度較高,預測能力較強。

表6 十字交叉試驗驗證胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性穩定性(%)

3a.訓練集,3b.驗證集。

3 討論

產前檢查是保證未來能夠誕生一個健康胎兒的重要措施。超聲檢查是胎兒排畸的重要工具。產前超聲檢查一般分為4個層次,第1個層次為一般超聲檢查,確認胎兒生長發育是否正常;第2個層次為常規超聲檢查,檢查胎兒的器官結構并對嚴重性畸形胎兒進行粗篩;第3層次為系統性超聲檢查,反映胎兒各個系統的結構功能是否存在異常;第4層次為針對性超聲檢查,在第3層次的基礎上,對存疑的系統器官進一步檢查確診[7]。胎兒畸形給家庭帶來的情感負擔和經濟負擔是摧毀性的,有效預防畸形胎兒的降生是必須攻克的難題。本研究從心臟大血管畸形著手,探究降低漏診率的關鍵因素,以促進臨床醫學的發展。

超聲影像學因無創、無輻射被廣泛應用于產前檢查中。根據其提供的圖像類型,產前超聲技術簡單分為二維超聲、三維超聲、四維超聲和多普勒超聲。二維超聲是最基本的超聲影像技術,用于評估器官的結構和位置;四維超聲是三維超聲技術的延伸,在三維立體圖像的基礎上增加第四維度時間,提供動態立體圖像序列。有研究將二維超聲與四維超聲應用于產前胎兒發育異常篩查中,發現四維超聲診斷準確度、敏感度和特異度均高于二維超聲,四維超聲作為超聲影像學技術不斷發展的產物,為產前診斷帶來了曙光[8]。但也有研究表明四維超聲是作為二維超聲的補充存在,二維超聲仍然是胎兒異常檢測的金標準[9-10]。本研究將二維與四維超聲技術同時應用于孕婦產前檢查中,結合多普勒超聲技術提供的血流頻譜結果共同分析胎兒心臟大血管畸形發生風險。多普勒超聲的頻譜圖像包括血流速度和方向等信息。肺靜脈評估是先天性心臟病排查的要點,但其孔徑小、低血流量的特征一直困擾醫學界。有研究將多普勒超聲技術應用于產前胎兒先天性心臟病診斷中,結果無誤診,多普勒超聲技術的發展使評估完整的肺靜脈變得可行[11-12]。

胎兒心臟大血管排畸主要關注心臟結構與功能、大血管位置與連接、血流量、頸動脈和頸靜脈等。不同關注點需要選擇不同切面進行觀察,經過十幾年的發展,標準的產科心臟篩查指南已由過去單純的4CV擴展為如今包含流出道、3VV、3VT等多項技術的檢查手段[13-14]。有研究利用3VV合并3VT進行超聲掃描,成功檢測到胎兒主動脈肺窗,顯示主動脈與肺動脈夾角增大,無正常導管存在[15]。本研究合并使用4CV、LVOT、RVOT、3VV和3VT切面于胎兒心臟大血管畸形篩查中,結果顯示5個切面合并診斷的漏診率最低,與BAK等[4]的研究結果相符,BAK等[4]的研究證實此5個切面共同用于產前診斷中,具有最高的性價比。

血流頻譜圖是超聲心動圖檢查的一種方法,可以用于評估心臟血液流動的速度和方向,血流改變時,心房壓力會升高,此時血流頻譜圖中的參數如流速、阻力指數、A波速度和方向都會出現相應變化,臨床通常根據這些信息分析胎兒是否具有心臟瓣膜功能和血管狹窄方面的缺陷[16-17]。本研究借助多普勒超聲技術將胎兒心臟血流類型、速度和方向等信息以圖像和數字形式具象表示,結果顯示對于胎兒心臟大血管畸形篩查而言,關注頻譜參數和流出道血流類型可以降低漏診率。與正常胎兒相比,心臟大血管畸形胎兒的Tamax值更低,PLI和PVIV值更高。A波是心房在收縮期間引起的收縮性波浪,用于評估心房在收縮期肌肉收縮力和協調性。A代表心房收縮期的峰值速度,與心房收縮力強度有關;D代表心室舒張期的峰值速度,與心室舒張期的充盈壓力差和充盈時間有關;S代表心室收縮期速度,與心室收縮力度有關;PLI和PVIV為阻力指數。心臟大血管畸形胎兒可能會出現心臟結構及瓣膜功能異常如主動脈狹窄、室間隔損傷等情況,這些情況都會導致血流動力學改變,造成血流參數降低,阻力指數升高。有研究證實S、D、A異常降低與心臟發育畸形有關,而且通過評價Tamax、PLI、PVIV相較于評價S、D、A確診胎兒心臟發育畸形準確度更高[18],本研究結果與其相符。除此之外,本研究觀察到正常胎兒4CV顯示Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主動脈和肺動脈顯示“X”形的血流、3VT顯示“V”形血流、流出道疊加出現“〥”型血流的概率顯著高于畸形胎兒。血流形態是心臟大血管畸形的一種表現形式,在動脈導管未閉或腹主動脈弓異常情況下,胎兒血流方向和分布均會發生異常,改變正常血流路徑造成血流模式發生改變[19]。本研究結果與XIA等[20]的研究結果一致,XIA等[20]研究證實流出道“〥”型血流對胎兒心臟大血管畸形排查的敏感度較高,作為篩查指標有較好的預測價值。

心電圖是一種記錄心臟電活動的非侵入檢查方法,通過將心臟的電信號轉化為可視化的波形圖,可以檢測胎兒心率、評估胎兒心臟功能、識別心室肥大、提供胎兒生理狀態信息[21]。本研究探究心電圖監測在胎兒心臟大血管畸形排查中的重要性,與正常胎兒相比,畸形胎兒更容易出現破裂QRS波(fQRS)振幅增高、胎心不齊、fQRS時限增寬和胎心過速,而胎心早搏、ST段改變和胎心過緩情況未發現明顯差異,與尚小軼等[22]得出的部分結論一致,說明僅靠心電圖監測手段確診心臟畸形證據不充分,需要配合心動圖共同診斷,結果方可信。正常胎兒雖然也會發生偶然心電圖異常,但一般持續時間較短,后續復測可恢復正常。然而,本研究也具有一定局限性,本研究樣本均來自同一單位,不具備地區隨機性,后續需要納入不同地區和國家的樣本進行深入研究。

綜上所述,無心電圖監測、無妊娠早期血流追蹤、無血流頻譜監測、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心動圖切片類型為影響胎兒心臟大血管畸形超聲診斷結果假陰性的獨立危險因素;4CV出現Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主動脈及肺動脈顯示“X”形血流、3VT顯示“V”形血流、流出道疊加出現“〥”型血流臨床特征在心臟大血管畸形胎兒中出現的概率低于正常胎兒;心臟大血管畸形胎兒的Tamax值低于正常胎兒,PLI、PVIV值高于正常胎兒;心臟大血管畸形胎兒心電圖異常發生概率較正常胎兒增加。由心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監測、心電圖監測這4項指標構建的預測模型具有較高的區分度、穩定性和預測能力。