Tubridge 血流導向裝置治療破裂顱內動脈瘤臨床分析

朱 濤， 李 曉， 陳 振， 李 娟， 韓東明

血流導向裝置（FD）提供了“重建載瘤動脈”的新型顱內動脈瘤血管內治療理念。 針對未破裂顱內動脈瘤，國際上多項大型臨床研究證實了其良好的安全性和有效性［1-3］。動脈瘤，尤其是血泡樣、梭形及夾層動脈瘤，傳統手術夾閉及彈簧圈栓塞等治療方式常伴隨較高的圍手術期并發癥、動脈瘤復發等風險，而FD 可能更具優勢［4-7］。 所以，目前的一些研究對FD 治療破裂動脈瘤的可行性進行了探索。然而，面對破裂動脈瘤，與FD 相關手術方式、抗血小板方案的選擇以及如何降低并發癥，研究間的差異和爭議使FD 治療破裂動脈瘤仍充滿挑戰［8-9］。 Tubridge血流導向裝置（TFD）作為一款低網孔尺寸（0.040～0.050 mm2）、高金屬覆蓋率（30%～35%）的國產編織型支架，能夠有效促進動脈瘤的閉塞［10］。 現階段應用TFD 治療破裂動脈瘤的相關研究仍較為少見。本研究回顧性分析了13 例應用TFD 治療破裂動脈瘤患者的臨床效果，希望為此類治療方式提供更多的臨床參考和依據，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2019 年3 月至2022 年7 月于鄭州大學第一附屬醫院應用TFD 治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者臨床資料。 本項回顧性臨床研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有納入患者均簽署了知情同意書。 納入標準：①經顱腦CT平掃證實為蛛網膜下腔出血；②經術前CTA 或術中DSA 檢查證實，并經由2 位神經介入醫生判斷并確診為導致蛛網膜下腔出血的責任顱內動脈瘤；③蛛網膜下腔出血至血管內治療手術時間不超過15 d；④在整個治療過程中應用TFD。治療方式包括單純應用TFD、TFD 聯合彈簧圈栓塞（同期治療）以及彈簧圈栓塞聯合擇期序貫TFD 置入（分期治療）。排除標準： ①多發動脈瘤且術中治療超過1 枚動脈瘤；②經術前CTA/術中DSA 檢查發現合并動靜脈畸形或者動靜脈瘺； ③責任動脈瘤為外傷性或感染性；④無法完成圍手術期或者隨訪期抗血小板藥物治療方案；⑤合并嚴重心、肝、腎等功能不全。 依據上述標準，共納入符合條件的患者13 例。 收集納入病例的人口學特征（性別、年齡、體重指數），既往史（高血壓病、糖尿病、吸煙史），術前臨床特征（Hunt-Hess 分級、改良Fisher 分級、蛛網膜下腔出血至治療時間），動脈瘤和圍手術期特征以及隨訪結果。

1.2 治療方法

術前準備：完善血常規、肝腎功能、電解質、血糖、血凝常規、傳染性標志物及血型鑒定等常規化驗以及（床旁）心臟超聲檢查，并確保存在術前48 h內的顱腦CT 和（或）MRI 等影像學檢查（外院或本院），以排除手術禁忌證，完善全身麻醉前準備。 完善氯吡格雷基因檢測，對于慢代謝型的患者術后氯吡格雷替換為替格瑞洛90 mg，每日2 次。 此外，本中心對于年齡＞65 歲和（或）體重≤50 kg 者，替格瑞洛劑量為60 mg，每日2 次。

手術方法：所有患者均行全身麻醉并全身肝素化。 經股動脈穿刺置入7 F 長鞘，中間導管選用5 F（Navien 或Catalyst5），依據血管迂曲程度、瘤頸寬度及載瘤動脈近端管腔直徑， 選擇合適尺寸支架。對于囊性、 血泡樣或者伴有子囊的夾層動脈瘤，評估后盡可能采用輔助彈簧圈栓塞。 TFD 精確定位并部分釋放前，需將（Echelon 10）微導管選入動脈瘤囊內，經微導管進行適當的彈簧圈栓塞后將TFD 完全釋放。 另有2 例囊性動脈瘤采取分期手術策略。

圍手術期抗血小板藥物應用方法：術中TFD 部分釋放時經靜脈給予負荷量替羅非班（10 μg/kg），并以0.1 μg/（kg·min）的泵入速度進行維持，術后24 h內停用替羅非班， 并在停用4 h 前給予患者雙聯抗血小板藥物負荷量（阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg）以保證血小板功能被持續抑制。 隨訪期建議患者雙聯抗血小板方案 （阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）持續6 個月，后單一抗血小板方案（首選阿司匹林100 mg/d）長期服用。

1.3 有效性及安全性評價

有效性評價： 術后即刻、 隨訪期應用O'Kelly Marotta（OKM）分級對動脈瘤閉塞程度進行評價［11］。安全性評價：缺血并發癥包括①術中DSA 提示支架內血栓形成、分支動脈閉塞以及遠端動脈皮層支栓塞； ②術后及隨訪期出現新發神經系統功能缺損，并經顱腦MRI 證實的載瘤動脈供血區的新發梗死。出血性并發癥包括①術后顱腦CT 較術前出現新發顱內出血，并伴有新發神經系統功能缺損的癥狀或體征； ②側腦室外引流或腰大池引流相關性出血；③隨訪期動脈瘤再破裂出血。 隨訪期內的有效性評價通過住院期間復查DSA 完成，建議標準隨訪期限為術后的6 個月和（或）12 個月。隨訪期內的安全性評價通過門診、電話隨訪、住院隨訪等一種或多種方式完成， 建議標準隨訪期間為術后的1、3、6 和（或）12 個月。

2 結果

本研究13 例患者共13 枚動脈瘤，均順利完成手術。 患者基線臨床特征、動脈瘤特征、手術特征及隨訪結果見表1 和表2，典型病例展示見圖1。 手術策略包括TFD 聯合同期瘤體彈簧圈栓塞（10 例）和彈簧圈栓塞聯合擇期序貫TFD 置入（2 例）。 此外，還有1 例單純置入TFD 的基底動脈夾層動脈瘤，同時應用彈簧圈閉塞非優勢椎動脈。 圍手術期并發癥共2 例：1 例為椎動脈顱內段夾層動脈瘤，TFD 半釋放后發現術中支架內血栓形成，額外予動脈內推注5 mL（0.25 mg）替羅非班注射液（欣維寧，遠大醫藥有限公司）后血栓消失，術后患者無新發神經缺損癥狀、體征；1 例為基底動脈夾層動脈瘤，單純FD置入術后第3 天行側腦室外引流，1 d 后出現雙側側腦室出血并死亡，手術過程及術前、術后顱腦CT見圖2。 出院的12 例患者中，共10 例（83.3%）完成了隨訪，中位隨訪時間6.5 個月，隨訪期內均未發生出血及缺血事件。8 例動脈瘤完全閉塞（OKM 分級D級）， 2 例動脈瘤輕微瘤頸殘留（OKM 分級C 級）。

圖1 大腦中動脈破裂梭形動脈瘤治療及隨訪影像（病例3）

圖2 基底動脈破裂夾層動脈瘤治療及術后出血影像（病例8）

表1 患者手術前臨床基線特征

表2 患者動脈瘤特征、手術特征及隨訪結果

3 討論

在動脈瘤性蛛網膜下腔出血人群中，約13%會發生動脈瘤再破裂出血，50%～70%的再出血病例會表現為較嚴重的不良預后［12］。 治療破裂動脈瘤的主要目標是預防再出血，改善預后。 現今實現這一目標的主流血管內治療方式仍是針對瘤體的彈簧圈栓塞，手術中可以伴有或不伴球囊/支架輔助。 國際蛛網膜下腔動脈瘤臨床研究（ISAT）結果展示，血管內栓塞相比于開顱夾閉在治療破裂動脈瘤中具有更低的死亡和致殘風險等優勢［13］。 然而，部分復雜動脈瘤（如寬頸、血泡樣、夾層動脈瘤）栓塞過程中存在彈簧圈分布不理想、 對薄瘤壁壓力過大、致密栓塞率低或者無法栓塞等問題，手術難度增加的同時也不利于降低圍術期再破裂及隨訪復發風險。FD 能夠減少動脈瘤內血流量以促使血栓形成，而且遠期支架充分內皮化使瘤頸封閉、重建載瘤動脈以利動脈瘤閉塞。 上述特性使得FD 在治療破裂動脈瘤，尤其是傳統血管內栓塞難度較大的病例可能具有優勢。 目前，Pipeline 血流導向裝置（PFD）用于破裂動脈瘤的研究被越來越多的報道，臨床效果證實了其可行性。 TFD 作為一款新型國產支架，對大型或巨大的未破裂動脈瘤的治療效果（術后6 個月完全閉塞率）顯著高于支架輔助彈簧圈栓塞［10］。 接下來，TFD 對破裂動脈瘤的治療效果亦令人期待，而目前相關研究報道仍較少見。

本研究中， 采用同期和分期治療策略的12 例患者均未發生圍手術期再出血， 長期隨訪的10 例中動脈瘤完全閉塞率達到80%。 因此我們認為，在蛛網膜下腔出血急性期，應用TFD 治療破裂動脈瘤可以首先考慮輔助彈簧圈栓塞。 不同于未破裂動脈瘤，破裂動脈瘤術后降低破裂及再出血風險的需求更為迫切。 一項有關FD 治療破裂動脈瘤的系統評價中， 納入的15 項研究中81%的患者未使用彈簧圈輔助栓塞，術后動脈瘤即刻閉塞率（OKM 分級D或C 級）較低。 其中夾層/梭形動脈瘤為45%，而囊性或血泡樣動脈瘤分別僅有28%和35%［14］。 單純應用FD 治療的低即刻閉塞率可能會增加短期再出血事件［15］。 一方面，FD 置入后瘤頸處及遠、近段載瘤動脈的支架擴張程度存在差異，使得遠、近端支架移行區較瘤頸處具有更高的孔隙率［16］。 如果近端移行區存在交通性貼壁不良（支架與管壁的空隙延伸到動脈瘤體）［17］， 血流通過高孔隙近端支架表面和交通性貼壁不良空隙進入動脈瘤體，加之瘤頸處支架的高金屬覆蓋， 使得瘤體內血流淤滯且壓力增高。 這種情況在載瘤動脈存在較大夾角時更為明顯［18］。通過計算流體力學技術（CFD）發現，部分病例在FD 置入后即觀察到瘤體內壓力升高所致的瘤壁剪切應力增加［19］。 另一方面，血流淤滯，尤其是動脈瘤壁附近的湍流誘發血栓形成。 該過程所募集的中性粒細胞和巨噬細胞進一步增加了動脈瘤壁的炎癥反應，弱化了瘤壁對抗內部壓力的能力［20］。 FD 聯合彈簧圈輔助栓塞在一定程度上改善了上述問題。瘤體內彈簧圈增加了血流淤滯程度， 緩解血流對瘤壁的沖擊力［21］。 有研究應用CFD 技術探討了TFD聯合彈簧圈治療顱內動脈瘤時血液動力學變化，證實輔助彈簧圈栓塞使瘤體內的血流速度和壁面剪切力顯著降低。 這無疑對破裂動脈瘤瘤壁是有利的。 除此之外，彈簧圈填塞被認為能減輕瘤內的炎癥反應狀態［22］。

在動脈瘤的栓塞原則上，針對瘤體和瘤頸，與傳統的治療策略不同［23］，我們傾向于不嚴格追求致密栓塞，部分可能僅疏松填塞。成籃彈簧圈尺寸的選擇應稍小于動脈瘤測量值， 以避免過多、過大彈簧圈對瘤壁的額外張力。 選擇成籃穩定、柔軟、順應性好的彈簧圈，對血泡樣動脈瘤至關重要。填塞過程中，時刻注意瘤頂、彈簧圈的位置關系以及填塞過程中瘤頂形態變化。 此外，對于子囊填塞的決策亦應格外慎重。 輔助彈簧圈栓塞使瘤體獲得的更高程度的血流淤滯和血栓化狀態，有助于血流導向裝置更早的內皮化以及動脈瘤完全閉塞［24］。 Bender 等［21］研究表明，輔助彈簧圈栓塞顯著降低了術后動脈瘤持續存在的風險并具有預測價值（OR 0.260，P=0.036）。 對于破裂的血泡樣動脈瘤，另一項研究結果展示了較高的遠期閉塞率（11/12，91.7%）［25］。

另一種分期手術策略，其彈簧圈填塞的原則是保證可能的破裂點（瘤頂或子囊、分葉）盡量被完全填塞后，其他部分疏松填塞。 該策略的最大優勢是急性期栓塞，盡早降低再出血風險，又避免FD 置入后過早應用抗血小板藥物。 此外，較同期策略降低了技術的復雜性和手術難度。理論上，在等待FD 置入的時間窗內仍然存在著再破裂風險［21］。 然而，一項有關該手術策略、納入22 例的臨床研究表明，未發生窗口期（中位時間3.5 個月）出血事件，且隨訪期動脈瘤閉塞率（Roy-Raymond 分級Ⅰ級或Ⅱ級）為90.9%［26］。與上述研究結果相似，本研究中2 例采用分期手術策略患者也均獲得了良好的臨床預后和動脈瘤閉塞效果。 但是，我們病例的等待期僅有2～3 周，明顯短于上述研究。 鑒于該類手術方式臨床經驗較少，仍有對較長等待期間的再破裂存在一定的顧慮和擔憂。 雖然這一種手術方式目前仍然在探索之中，但現有研究展示了其較高的安全性和有效性。 對于瘤頸較窄的破裂動脈瘤，未來進一步的研究結果、策略優化及推廣值得期待。

在FD 內皮化之前， 裸露的支架金屬表面會誘導血小板活化及血栓形成。 相近規格支架在相同直徑管腔中，TFD 的金屬覆蓋率相較于第一代PFD 增加5%～10%。 蛛網膜下腔出血急性期還可能誘發患者處于高凝狀態而容易出現血栓形成。 此外，治療前應用常規抗血小板治療增加了動脈瘤破裂的風險。所以，在應用TFD 治療破裂動脈瘤時，圍手術期和隨訪期合理抗血小板方案的應用尤為重要。 目前， 有關FD 治療破裂動脈瘤抗血小板藥物的應用種類、時機、劑量尚未達成統一的意見。 既往研究中，較多采取的抗血小板方案為術前靜脈或口服至少2 種抗血小板藥物（包括阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷等）［7-8，13］，在術中可能會用到Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（如替羅非班、阿昔單抗等）［27-28］。術前無論是常規劑量或負荷劑量，國人中抗血小板藥物起效時間及程度存在個體差異，且出血急性期中術前評價抗栓效果的手段（血栓彈力圖、基因檢測）應用受到限制，上述策略可能并不能很好地預防圍手術期缺血事件。 此外，蛛網膜下腔出血急性期抗血小板藥物的應用（尤其是負荷量）相關的消化道出血風險，也不利于患者的臨床預后［29］。 本研究摒棄了術前應用雙聯抗血小板的方案，抗血小板的啟動時機始于術中，應用替羅非班作為起始抗栓藥物。 替羅非班的抗血小板效果不受個體化差異影響，起效迅速、半衰期短， 能夠精準地掌控抑制血小板的程度及時機［30］。 術后序貫將替羅非班更換至口服抗血小板藥物以預防長期缺血事件的發生。 本研究中，較早開展的1 例基底動脈夾層動脈瘤患者，FD 術后24 h替羅非班替換為阿司匹林和氯吡格雷的雙聯抗栓方案，術后的第3 天行腦室外引流操作后，隔日即發生了相關致命性的腦出血事件。 我們認為該出血事件仍與口服抗血小板藥物相關。 近期一項回顧性研究指出， 對應用FD 或者常規支架輔助彈簧圈栓塞治療并需腦室引流的破裂動脈瘤病例，單一、長期使用（平均9.4 d）替羅非班安全性良好，僅8%（2/25）的手術相關出血事件且均為無癥狀。所以，我們建議腦室外引流最好在抗血小板藥物應用前實施［31］。如果術前未進行引流，應仔細評估患者術后進行上述操作的可能性， 對于高風險人群可嘗試持續應用替羅非班， 而非盡早的替換口服抗血小板藥物。

綜上所述，應用TFD 治療破裂動脈瘤具有一定的可行性。 在術前充分評估的基礎上，同期輔助彈簧圈栓塞或者分期手術的策略可能是安全、 有效的。 圍手術期替羅非班可作為一種有效且相對安全的抗血小板藥物應用于該類型治療策略中，但具體的應用時程及與口服抗血小板藥物的序貫時機仍需個體化。 本研究作為單中心、回顧性研究，存在病例的選擇偏倚、樣本量小，隨訪時間短，存在一定失訪率等不足，仍需多中心、更大樣本的前瞻性研究加以證實。