經動脈灌注化療聯合碘化油化療栓塞治療晚期結直腸癌

丁小龍， 王 帥， 馬耀臻， 殷美攀， 劉 濤， 靳水玲， 李曉冰， 李春霞，韓新巍， 吳 剛

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤之一，其新發病例數和腫瘤相關死亡人數在全世界所有腫瘤中均位居第三［1-2］。盡管手術切除是治療CRC 最佳選擇，但40%～50%CRC 患者可能出現遠處轉移，失去手術機會，使得5年總體生存率不足10%［3-4］。 對于CRC 無法手術患者，建議先行轉化治療，但一些患者即使在多次治療后仍會出現疾病進展［5］。 經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 是治療CRC 肝轉移的有效治療方法之一［6］，但目前關于經導管動脈灌注化療（transcatheter arterial chemoinjection，TAI）聯合碘化油化療栓塞治療原發性晚期CRC 的報道鮮見［7］。 本研究旨在評估TAI 聯合碘化油化療栓塞治療晚期CRC 的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2016 年6 月至2022 年12 月鄭州大學第一附屬醫院收治的37 例接受TAI 聯合碘化油化療栓塞治療的晚期CRC 患者臨床資料。 其中男23 例，女14例，年齡（56.2±8.9）歲，32～89 歲，臨床基線資料見表1。所有患者及家屬均簽署手術知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會許可（2021-KY-0911-004）。

表1 患者基線資料

1.2 術前準備

術前進行血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物、腹盆腔增強CT/增強MRI 等檢查（見圖1①②③），評估患者機體條件、腫瘤分期和病灶特征。

1.3 介入手術操作

患者仰臥于DSA 檢查臺上，心電圖監護，雙側腹股溝區域消毒、 鋪巾；2%利多卡因局部麻醉后，成功穿刺右股動脈并置入5 F 鞘管；引入0.035 英寸親水性導絲和5 F Cobra 導管（美國Cook 醫療公司），經導管腸系膜下動脈或腸系膜上動脈造影顯示腫瘤供養動脈及其腫瘤染色情況（見圖2①②）， 通過導管引入2.7 F 微導管（日本Terumo 公司）至腫瘤供養動脈主干， 經微導管依次推注150 mL 5%葡萄糖溶解的奧沙利鉑100 mg 和0.9%氯化鈉注射液150 mL溶解的雷替曲塞2～4 mg， 推注速度為10 mL/min；灌注完畢， 將微導管超選至腫瘤供血動脈分支，透視下經微導管緩慢推注10 mg 吡柔比星＋碘化油（江蘇恒瑞醫藥公司）乳化劑10 mL，直至血流呈淤滯狀態（見圖2③）；拔管，壓迫止血后加壓包扎。

1.4 術后處理

針對患者術后栓塞綜合征給予鎮痛、 止吐、退熱、腹式呼吸訓練等對癥處理。 術后1 周進行血常規、肝腎功能及電解質等檢查，1～3 個月行增強CT或MRI 評估療效（見圖1④⑤⑥）。 若患者存在腫瘤殘余、復發或遠處轉移，則給予靶向、免疫治療或全身化療等后續治療。

1.5 隨訪

采用門診復診或電話方式進行隨訪（1～3 個月/次），至患者死亡或2023 年3 月1 日。

2 結果

37 例患者血管造影均可見瘤體內滋養動脈增粗、迂曲，腫瘤染色明顯。 腫瘤供血動脈主要為腸系膜下動脈（23/37）和腸系膜上動脈（13/37），也可見肝總動脈（5/37）、髂內動脈（4/37）參與腫瘤供血。

37 例患者共成功接受55 次TAI 聯合碘化油化療栓塞治療，均獲得成功。 碘化油乳劑使用劑量為2.9 mL（0.8～10 mL）。 患者術前存在不同程度腸梗阻（17/37）和便血（10/37）等癥狀，術后均得到緩解或消失。術后1、3、6、12 個月客觀緩解率（objective remission rate，ORR）分別為67.6%（25/37）、67.6%（25/37）、64.9%（24/37）、56.8%（21/37），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為91.9%（34/37）、91.9%（34/37）、89.2%（33/37）、81.1%（30/37），見表2。

表2 患者療效評價

中位隨訪時間為24 個月（3～48 個月），無失訪。中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）為16 個月（2～47 個月）。 患者總生存曲線和PFS 曲線見圖3、圖4。 截至末次隨訪，22 例患者生存，15 例死于腫瘤終末期。

圖3 患者總生存曲線

圖4 患者PFS 曲線

所有患者隨訪期間血常規、肝腎功能及凝血功能等指標均無明顯異常，均未發生嚴重術后并發癥（出血、腸穿孔、腫瘤播散、異位栓塞等）。 術后常見不良反應為胃腸道反應、 發熱、 腹脹、腹痛、骨髓抑制等。 參照美國不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）標準評定等級，所有患者均未出現Ⅲ/Ⅳ級不良反應，見表3。

表3 術后不良反應［n(%)］

3 討論

晚期CRC 治療方法可采用靜脈化療、 放療、腹腔熱灌注或靶向、免疫療法［8-10］。 然而，靜脈化療用藥時間長，許多患者對其耐受性差，且靜脈給藥途徑導致腫瘤細胞內局部藥物濃度低， 難以提高療效，總有效率僅為20%，還存在骨髓抑制等不良反應［11］。 放療可引起放射性直腸炎、膀胱炎等，影響患者生活質量。 雖然靶向、免疫療法較靜脈化療并發癥少， 但治療有效率低， 相關研究報道為11%～40%［12-13］，且部分患者仍會發生皮疹、免疫性肺炎、心肌炎等嚴重不良反應［14］。

惡性腫瘤往往具有豐富的血供， 為血管內介入治療創造了條件。 經動脈向腫瘤內灌注高濃度化療藥物， 瘤組織及周圍淋巴結在首過代謝和首過提取的影響下，藥物效價提高2～20 倍，療效提高4～10 倍［15］，在最大限度地提高對瘤組織打擊的同時， 可有效降低全身組織對化療藥物的暴露［16］。灌注化療后， 超選擇性栓塞腫瘤組織靶血管，阻斷腫瘤組織血供，可進一步控制惡性腫瘤發生發展，緩解患者癥狀，降低腫瘤分期，為后續治療創造條件。

近年來，由于對腸道等空腔臟器血管、側支循環以及組織缺血耐受性的深入研究，介入栓塞技術在治療原發性胃腸道腫瘤方面的應用越來越普遍［17-18］。既往空腔臟器介入治療的栓塞材料多為明膠海綿［18］，而本研究使用的栓塞材料為碘化油，具有良好的流動性、載體性和腫瘤親和性。 碘化油作為目前最普遍應用的栓塞材料，可深入各級動脈分支水平的病灶，導致血管內皮損傷和血栓形成，切斷腫瘤供血動脈，并緩慢釋放化療藥物，從而顯著提升局部藥物濃度和作用時間，明顯增強化療藥物的抗癌作用。

CRC 作為空腔臟器，晚期原發病灶碘化油栓塞治療安全性是非常重要的問題。 碘化油栓塞兔VX2結直腸腫瘤研究證實，碘化油栓塞結直腸腫瘤供血動脈是安全的［19］。 在本研究中，未觀察到嚴重并發癥或手術相關死亡病例。 碘化油化療栓塞治療晚期CRC 的安全性可能與以下因素有關： ①碘化油為液體栓塞劑，可在血管內流動，一方面通過血流沖刷被清除，另一方面通過毛細血管最終回流進入門靜脈，在肝臟內通過巨噬細胞清除［20］；②碘化油易被正常組織中巨噬細胞所分解吸收， 從而降低正常組織發生缺血壞死風險；③超選擇性栓塞降低了缺血風險；④謹慎把握碘化油使用量， 透視下達到血液淤滯狀態即可。

TAI 聯合碘化油化療栓塞有如下優勢： ①動脈內化療局部藥物濃度高，用量較全身化療少，不良反應少；②栓塞腫瘤供血動脈可阻斷其供血，增加局部化療藥物作用時間；③對于伴有出血的CRC 患者，碘化油栓塞可控制出血；④可快速縮小病灶，緩解或避免出現腸梗阻癥狀；⑤對于體質較差、伴有遠處轉移等存在手術禁忌患者，TAI 聯合碘化油化療栓塞是一種積極有效的治療手段。

本研究是一項小樣本、單中心、回顧性研究。 我們下一步將開展多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗，以驗證TAI 聯合碘化油化療栓塞治療晚期CRC的安全性和有效性。

綜上所述，初步證明TAI 聯合碘化油化療栓塞治療晚期CRC 是安全、有效的，具有廣闊的臨床應用前景，為晚期CRC 患者提供了新的治療策略。