抗黑色素瘤分化相關蛋白5抗體陽性皮肌炎合并縱隔氣腫的研究進展

戴瑋澤

【摘 要】 抗黑色素瘤分化相關蛋白5抗體（抗MDA5抗體）陽性皮肌炎（DM）是特發性炎癥性肌?。↖IM）的一種特殊亞型，易發展為快速進展性間質性肺炎（RP-ILD），從而造成高死亡率?？v隔氣腫（PnM）是抗MDA5抗體陽性DM罕見且嚴重的并發癥，病死率高。目前抗MDA5抗體陽性DM合并PnM由于其罕見且療效不佳而備受關注?，F從多個角度總結相關文獻，抗MDA5抗體陽性DM合并PnM發病機制主要有血管炎性病變導致肺泡壁的破裂、ILD導致肺泡壓力升高導致肺泡壁破裂、使用糖皮質激素導致肺泡壁的破裂。危險因素主要為肺部間質性病變、高水平血清鐵蛋白、咽痛、聲嘶等。在PnM發展后期，需關注發熱、淋巴細胞數減少、肺部感染等預后不良因素。目前治療采用糖皮質激素聯合他克莫司、環孢素，生物制劑（利妥昔單抗、托法替布）對于難治性患者有一定療效。期望能為本病進一步研究提供參考。

【關鍵詞】 皮肌炎；抗黑色素瘤分化相關蛋白5抗體；縱隔氣腫；研究進展；綜述

特發性炎癥性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組異質性自身免疫性疾病，可累及皮膚、關節、肺、心臟和胃腸道等多個器官。根據臨床、組織病理學和血清學特征，IIM可分為幾個亞組：皮肌炎（dermatomyositis，DM）、免疫介導的壞死性肌?。╥mmune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）、抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome，ASS）［1］。其中，經典DM指有肌肉損傷（對稱性近端肌無力）、皮疹（向陽疹、Gottron征、技工手）、肌炎客觀依據表現的疾病。臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）為DM的特殊亞型，相較于經典DM肌肉損傷更輕，并且有典型的Gottron疹和向陽疹累積，約占DM患者的20%［2］?？购谏亓龇只嚓P蛋白5抗體（抗MDA5抗體）首次發現于CADM患者血清中，后研究發現，具有抗MDA5抗體的DM更易發展為快速進展性間質性肺?。╮apidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD），且短期內有較高死亡率［3］?？v隔氣腫（pneumomediastinum，PnM）是一種較為嚴重的疾病，其可致縱隔內氣壓升高，縱隔組織受壓，嚴重時可致呼吸功能及循環系統異常甚至死亡。PnM是DM嚴重且罕見的并發癥之一，導致更高的死亡率［4］?，F對其研究綜述如下。

1 抗MDA5抗體

抗MDA5抗體作為肌炎特異性抗體（MSAs）之一，2005年首次被SATO等［5］在CADM患者的血清中發現，最初被稱為抗CADM-140，后來SATO等［6］通過免疫沉淀法確定了MDA5與CADM-140抗體自身抗原的同一性，故將其名稱改為抗MDA5抗體。在呼吸系統方面，抗MDA5抗體陽性易造成RP-ILD的發生，大大增加了患者的死亡率。在亞洲，抗MDA5抗體陽性DM患者的ILD發生率高達90%～95%，并且高達80%的患者發展為RP-ILD［7］。同時，抗MDA5抗體陽性可增加DM患者90 d死亡率，特別是在可能發生RP-ILD的亞洲患者中?？筂DA5抗體陽性已成為預后不良的公認預測因素［8］。在皮膚方面，抗MDA5抗體陽性可造成手掌丘疹與皮膚潰瘍的高發生率。與Gottron征不同，手掌丘疹通常位于手掌表面或手指的側面，特別是在掌指關節和指間關節上。這些病變多具有中心象牙色，并且經常疼痛。皮膚破潰通常表現為位于Gottron征的深部疼痛性潰瘍，涉及指甲褶皺、膝蓋、肘部等關節部位［9］。NARANG等［10］研究152例DM患者發現，皮膚潰瘍與抗MDA5抗體顯著相關（P < 0.05）。

2 抗MDA5抗體陽性DM發生PnM機制

PnM是DM罕見的并發癥。ABE等［11］回顧性觀察2016年至2020年5家日本醫院的119例

DM患者，其中有23例發生PnM，發生率為19.3%；KONO等［12］報道48例DM患者中，有4例并發PnM，發生率為8.3%。PnM同樣也是DM嚴重并發癥，在ABE等［11］的報告中，DM合并PnM組的死亡率（8.7%）顯著高于DM未發生PnM組（3.0%）（P < 0.01）?？筂DA5抗體陽性DM并發PnM的可能性相較于DM發生率更高，在ZHOU等［13］的報道中，抗MDA5抗體陽性DM患者PnM的發生率為15.5%，明顯高于DM患者發生率。同樣，另一項Meta分析顯示，抗MDA5抗體相關DM合并PnM發生率也有明顯增加［14］。

自發性PnM的常見發病機制為Macklin效應，即各種誘因下導致肺泡壓力驟然升高，導致局部肺泡破裂，游離氣體進入肺間質，并沿血管周圍間隙經肺門逐漸滲入縱隔；同時，亦可隨著壓力增高，臟層胸膜破裂進入胸膜腔而形成氣胸?？筂DA5抗體陽性DM并發PnM目前提出的觀點主要有：①血管炎性病變導致肺泡壁的破裂；②ILD導致肺泡壓力升高進而導致肺泡壁破裂；③使用糖皮質激素導致肺泡壁的破裂。KONO等［12］研究發現，PnM發病與皮膚血管病變和較年輕的年齡呈顯著相關性，但與肺部疾病的患病率無關。此外，他們發現，發生PnM的DM患者纖維支氣管鏡檢查顯示支氣管黏膜上有白色斑塊，顯微鏡檢查證實為上皮下壞死，這一點佐證了PnM是由于血管炎性病變導致。目前，大部分人都認同血管炎導致PnM發生的觀點，ILD被認為是PnM發生的危險因素，但并非其主要發生原因［15］。此外，對于糖皮質激素使用導致PnM的發生，目前證據并不充分，一方面，DM患者大部分使用糖皮質激素治療，但PnM發病率并沒有那么高。另一方面，在病例報告中也有DM患者在使用糖皮質激素前發生PnM［16］。

3 抗MDA5抗體陽性DM發生PnM的危險因素

目前，DM發生PnM的危險因素仍不清楚，在體征、實驗室數據及性別方面有許多不同觀點。肖棟梅等［17］研究對比16例抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者與12例未發生PnM抗MDA5抗體陽性DM的差異性，結果發現，PnM組血清鐵蛋白水平、RP-ILD發生率相較于未發生PnM組更高（P < 0.05），而在性別及CADM方面差異無統計學意義（P > 0.05）。MA等［18］對93例患者（68例經典DM和25例CADM，其中有11例患者出現了PnM）進行回顧性分析，結果發現，與沒有PnM的患者相比，PnM患者的RP-ILD、抗MDA5抗體、CADM診斷、皮膚潰瘍的頻率更高（P < 0.05）。最終在多因素分析下，他們認為皮膚潰瘍是DM患者發生PnM的唯一獨立危險因素（P < 0.05）。他們強調了皮膚潰瘍對于抗MDA5抗體陽性DM發生PnM的危險性。此外，陳志涵等［19］發現，DM并發PnM組患者出現咽痛和聲嘶臨床表現者占80%，通過對比未發生PnM組，他們認為咽痛和聲嘶癥狀是DM發生并發PnM的高危因素?？傊?，目前危險因素主要集中于RP-LID、抗MDA5抗體陽性、皮膚潰瘍及聲音嘶啞上，而在性別及CADM影響方面仍有爭議。但目前抗MDA5抗體陽性DM合并PnM病例數較少，缺少進一步大樣本量分析，未來還需進一步研究其危險因素。

4 抗MDA5抗體陽性DM合并PnM診斷

目前DM診斷仍依靠1975年發布的Bohan和Peter標準，即通過皮疹、肌肉損傷及實驗室數據進行診斷，而對于抗MDA5抗體主要通過特異性血清抗體檢查診斷。對于PnM的診斷，應結合臨床表現、影像學檢查等共同完成?；颊逷nM發作嚴重時通常會出現喘息、胸悶、心功能不全的表現。在體格檢查方面可檢測到皮下氣腫（觸及握雪感或捻發音），然而并不是所有患者體格檢查都有皮下氣腫的表現。在影像學方面，胸部CT作為PnM診斷金標準，可直接快速反映PnM情況。對于PnM患者，CT可表現為縱隔內血管、氣管、食管旁的透亮氣體影，并因器官及部位的不同可呈環形、括弧樣及線樣透亮影?？筂DA5抗體陽性DM患者易發生RP-LID，在體征上容易與PnM混淆，所以需要在患者發病前期及時完善胸部CT，以防延誤病情。

5 抗MDA5抗體陽性DM合并PnM治療現狀

抗MDA5抗體陽性DM合并PnM通常采用藥物及非藥物2種方法進行治療。常見的治療藥物為糖皮質激素、環磷酰胺、鈣調神經磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及生物制劑。而非藥物治療包括氧療、胸腔閉式引流和血漿置換。PnM患者強調早期治療，在多個病例報告中，早期使用糖皮質激素聯合環磷酰胺、他克莫司三聯用藥或糖皮質激素聯合環孢素治療后病情都可得到緩解［20-23］。另一方面，生物制劑的使用對于三聯藥物治療不佳的患者有一定的幫助。在CHAN等［15］病例報告中，該患者后期使用利妥昔單抗控制了病情。同時，在REKIK等［24］的病例報告中，早期單獨使用利妥昔單抗同樣也可以治療抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者。此外，JAK抑制劑為治療提供了新方向。在KATO等［25］的病例報告中，抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者前期在使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑病情未有好轉的情況下，后期使用托法替布可及時控制病情。藥物與非藥物聯合治療也很重要。在ALEXANDER等［26］報告的病例中，患者僅使用糖皮質激素聯合氧療最終取得了不錯的效果?？傮w而言，抗MDA5抗體陽性DM合并PnM強調早期治療。一方面，對于抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者多采用大劑量激素聯合免疫抑制劑治療，而PnM通常進展迅速，治療效果因人而異。另一方面，由于使用生物制劑的患者數量少，仍需進一步觀察療效。此外，抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者在后期治療時，由于藥物和手術原因易出現肺部感染甚至呼吸衰竭死亡的情況，對患者十分不利。所以，需早期及時診斷后積極開展治療。

6 抗MDA5抗體陽性DM合并PnM預后不良因素

抗MDA5抗體陽性DM合并PnM預后不良因素目前還在探索中。在DM合并PnM預后不良因素相關文章報道中，LI等［27］開展了一項雙中心回顧性隊列研究，分析了62例DM合并PnM患者（在其隨訪過程中共有35例患者死亡）；確立了發熱和淋巴細胞數量減少為DM合并PnM獨立的死亡危險因素，同時發現前3個月的生存期對長期生存至關重要，生存 ﹥3個月的患者趨于長期存活，治愈后PnM無明顯復發趨勢。梁美娥等［28］分析了92例自身免疫?。òㄆぜ⊙?、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性血管炎等）合并PnM患者的相關危險因素，結果發現，肺部感染是死亡的重要危險因素（P < 0.05）。此外，ZHOU等［13］發現，在PnM發展后期肝功能更差（谷草轉氨酶升高）及使用無創正壓呼吸機的PnM患者死亡率更高（P < 0.05）。在抗MDA5抗體陽性DM預后不良因素中，OUYANG等［29］分析了抗MDA5抗體陽性DM患者6個月死亡率的獨立危險因素，結果發現，發熱、鐵蛋白≥1250 μg·L-1和癌胚抗原陽性等基線特征可作為其獨立危險因素（P < 0.05）。結合以上研究不難發現，抗MDA5抗體陽性DM患者的預后不良因素與抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者預后不良因素相重疊。在PnM后期治療中，臨床醫師更應該全面關注患者身體狀況，而不是僅僅治療PnM。

此外，ALLENBACH等［30］將83例抗MDA5抗體陽性患者預后分為3種亞型：RP-ILD集群、類風濕集群、血管病性集群。RP-ILD集群通常有嚴重的肺部疾病，死亡率較高，同時伴有技工手的表現，不表現雷諾現象；類風濕集群主要為女性，較少出現皮膚病變、手指壞死及雷諾現象，以關節疼痛為主，生存率高且較少發生RP-ILD；血管病性集群主要為男性，除經典DM皮疹外，這些患者還經常出現雷諾現象的皮膚血管病變體征、皮膚潰瘍、手指壞死和鈣質沉著癥，并且大多數患者有近端無力，肌酸激酶水平升高的表現。雖然血管病集群中可出現RP-ILD（22.7%），但較RP-ILD集群早期死亡率低。通過此研究，可對抗MDA5抗體陽性DM患者進行進一步分類以評估患者后期生存率。同時，該研究強調了皮損的重要性，臨床醫師早期需格外關注患者皮損表現。

7 小 結

抗MDA5抗體陽性DM合并PnM的發生通常病情發展危重，需要臨床醫師早期對其及時干預。目前其危險因素主要分為ILD、高水平血清鐵蛋白、咽痛、聲嘶等。在PnM發展后期，則需關注預后不良因素，包括發熱、淋巴細胞數減少、肺部感染等。對于抗MDA5抗體陽性DM患者進行合理分型也有益于進一步預測患者生存率。目前抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者治療主要采用三聯用藥：糖皮質激素聯合他克莫司、環孢素。同時也有研究證明，生物制劑（利妥昔單抗、托法替布）對于難治性抗MDA5抗體陽性DM合并PnM患者有一定療效；但由于病例數較少，其治療效果仍需未來進一步研究。

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收稿日期：2023-08-11；修回日期：2023-09-26