ANCA相關性血管炎合并彌漫性肺泡出血1例

鄔秋蓉 吳茜 彭元洪

【關鍵詞】 ANCA相關性血管炎；彌漫性肺泡出血；醫案

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）患者病情嚴重的表現之一，起病急驟、進展迅速、死亡率高。本文報道1例AAV患者出現咳嗽、咳痰、咯血、氣促癥狀，完善實驗室檢查、胸部高分辨率CT及纖維支氣管鏡檢查后診斷為DAH，予以大劑量激素聯合環磷酰胺治療后好轉。因此，當AAV患者出現氣促、咯血等癥狀時，需警惕DAH可能，應盡快完善胸部CT、纖維支氣管鏡等相關檢查，予以積極治療?，F報道1例AAV合并DAH患者，并進行相關文獻回顧分析。

1 病例資料

患者，女，23歲，2022年3月2日就診。以多關節疼痛4年余，反復咳嗽、咳痰、咯血7 d為主訴?；颊?年前無明顯誘因出現雙膝關節、雙手指關節疼痛，伴咳嗽、咳痰、鼻塞、鼻出血，伴雙眼瞼紅腫、疼痛，伴納差、乏力、指端皮膚遇冷變紫，無鼻腔肉芽腫，于2018年3月18日入川北醫學院附屬醫院住院治療，完善中性粒細胞抗體：抗蛋白酶3（PR3）抗體146.02 RU·mL-1，抗中性粒細胞胞漿抗體（胞質型）1∶10（+）。胸部CT示：雙肺尖脊柱旁及左肺上葉舌段少許炎癥，局部支氣管輕度擴張。結合患者病史及輔助檢查，診斷：①AAV；②肺部感染。予以甲潑尼龍（每次40 mg，每日1次，口服）聯合嗎替麥考酚酯（每次750 mg，每日2次）病情控制。出院后于我院門診隨訪，長期規律服用甲潑尼龍（每次4 mg，每日1次）、嗎替麥考酚酯（每次750 mg，每日2次），血管炎控制良好。本次入院前7 d，患者受涼后出現咳嗽、咳痰、咯血，痰為白色泡沫痰，咯血以紅色血痰為主，活動后有氣促癥狀，伴牙痛、乏力、食欲明顯減退，雙膝關節及右手肘關節活動時疼痛，無活動受限，自覺發熱，體溫未測，無鼻腔肉芽腫。病程中無夜間陣發性呼吸困難，無畏寒、寒戰，無胸悶、胸痛等不適，食欲下降，精神及睡眠較差，大小便正常，自訴體質量減輕3～4 kg。既往史無特殊。入院查體：體溫38.5 ℃，脈搏108次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓101/58 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。慢性病面容。雙肺呼吸音低，右下肺可聞及少許細濕啰音。余查體無特殊。入院輔助檢查：二氧化碳分壓30.0 mmHg，氧分壓81.0 mmHg，氧飽和度97.5%；紅細胞沉降率（ESR）58 mm·h-1，超敏C反應蛋白（hs-CRP）360.86 mg·L-1，白細胞9.97×109·L-1，中性粒細胞百分比82.30%，中性粒細胞絕對值8.20×109·L-1，紅細胞3.59×1012·L-1，血小板330×109·L-1，血紅蛋白95 g·L-1；中性粒細胞抗體：抗PR3抗體 >?400.00 RU·mL-1，抗中性粒細胞胞漿抗體胞質型1∶10（+）；降鈣素原（PCT）0.201 ng·mL-1；肌酐78.0 μmol·L-1；免疫球蛋白G 19.90 g·L-1，免疫球蛋白A 5680 mg·L-1，免疫球蛋白E?318.00 IU·mL-1。2022年3月5日（痰液）一般細菌加抗酸加念珠：查見革蘭氏陰性桿菌（++）。2022年3月7日（支氣管肺泡灌洗液）一般細菌加抗酸加念珠：查見革蘭氏陰性桿菌，白細胞（++）；2022年3月9日尿干化學加尿沉渣：隱血（+++），紅細胞計數147個·μL-1，紅細胞形態非均一性。2022年3月10日hs-CRP 5.68 mg·L-1，ESR 27 mm·h-1，白細胞計數7.55×109·L-1，中性粒細胞百分比82.70%，中性粒細胞絕對值6.25×109·L-1，紅細胞2.89×1012·L-1，血小板473×109·L-1，血紅蛋白77 g·L-1。2022年3月12日24 h尿蛋白定量337.9 mg，24 h尿白蛋白113.8 mg，24 h尿NAG酶 16.4 U，24 h尿α1-微球蛋白46.50 mg。2022年3月2日胸部高分辨率CT（HRCT）平掃加三維成像：雙肺散在團片狀、斑片狀、片狀密度增高影，伴周圍少許絮狀影，邊界模糊，病灶似沿支氣管走行，部分支氣管擴張；鄰近胸膜增厚。雙肺上葉、下葉少許纖維索條影。2022年3月7日纖維支氣管鏡檢查：右肺中葉支氣管觸之易出血；余支氣管開口通暢，黏膜光滑，未見出血、糜爛及新生物。肝功能、免疫輸血全套、G試驗、GM試驗、呼吸道六聯檢、血培養雙套、痰培養、真菌培養、糞便常規、結核分枝桿菌復合群DNA、心電圖、心臟彩超、腹部彩超等未見異常。診斷考慮：①ANCA相關性血管炎；②彌漫性肺泡出血；③支氣管擴張伴感染。予以大劑量甲潑尼龍（240 mg·d-1×3 d、120 mg·d-1×3 d、80 mg·d-1×7 d、60 mg·d-1×7 d，調整至40 mg·d-1后2 d出院）、環磷酰胺（每次0.2 g，隔日1次×5次）控制血管炎，予以頭孢哌酮他唑巴坦、復方磺胺甲噁唑抗感染，輔以吸氧、護胃、止咳、祛痰等對癥處理。經積極治療后，患者咳嗽、咳痰、咯血、氣促癥狀明顯好轉，復查胸部高分辨率CT示病灶較前明顯好轉，順利出院，定期門診隨診。隨訪至2022年4月30日，患者復查白細胞、中性粒細胞、ESR、C反應蛋白（CRP）正常，紅細胞、血紅蛋白較前升高；抗PR3抗體38.6 RU·mL-1，較前明顯降低；胸部高分辨率CT有好轉，未再發生肺泡出血，甲潑尼龍減量至32 mg·d-1。

2 討 論

AAV是一組可導致小血管壁出現炎癥病變和纖維素樣壞死的全身性自身免疫性疾病，易累及肺臟和腎臟的小血管，臨床上包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）3種類型，以及抗PR3抗體和抗髓過氧化物酶（MPO）抗體2種自身抗體，其中抗PR3抗體多見于GPA患者，而抗MPO抗體多見于MPA患者，并且抗PR3抗體陽性AAV患者通常復發率更高、需更長療程［1-2］。本例患者PR3高滴度，符合1990年美國風濕病學會（ACR）制定的GPA分類標準［3］。①鼻受累：有鼻塞、鼻出血。②尿常規異常：尿中查見蛋白質、非均一性形態紅細胞（紅細胞計數147個·μL-1）。③胸部高分辨率CT異常：肺部多發浸潤影、間質病變。

肺泡出血（alveolar hemorrhage，AH）是由多種病因導致肺泡-毛細血管界面完整性被破壞，使其可被紅細胞滲透，并且可在48～72 h內聚集含鐵血黃素巨噬細胞的臨床綜合征［4-6］。DAH是起病急驟、進展迅速、死亡率高的危重疾病，可由AAV、系統性紅斑狼瘡、結節病等多種免疫性疾病或者感染、藥物等非免疫性因素引起，有研究表明，DAH的死亡率在30%以上［4-6］。DAH主要特征為呼吸困難、咯血、血紅蛋白進行性降低和影像學可見彌漫性肺部浸潤影，但也有許多患者可不伴有咯血癥狀，而最佳的診斷依據是支氣管肺泡灌洗取出鮮紅色液體，這也有助于排除感染等可能導致咯血的原因［1，5-7］。AAV相關的DAH是由自身免疫介導的，免疫復合物在肺泡-毛細血管基底膜沉積，引起補體激活，從而使得各種細胞因子、炎癥因子等釋放，破壞肺內皮細胞或上皮細胞，肺泡-毛細血管界面的完整性被破壞，紅細胞可以進入肺泡，引起DAH［8］。約有25%的AAV患者可出現DAH，常見于MPA或GPA患者，EGPA患者較罕見［1，5-6］。AAV合并DAH死亡率高，目前有研究報道，MPA合并DAH的死亡率可達30%，而GPA合并DAH的死亡率可達20%［6-7］。本例患者符合DAH診斷標準［4-6］：①有咳嗽、咳痰、咯血、氣促癥狀；②血紅蛋白進行性降低；③胸部高分辨率CT也提示雙肺多發浸潤影；③纖維支氣管鏡發現右肺中葉支氣管觸之易出血。

AAV患者的肺部病變多見，即可因疾病活躍使得肺部血管受累出現DAH，也可因自身免疫紊亂或者長期服用免疫抑制劑導致免疫低下而發生肺部感染，并且兩者臨床表現較相似，可以共存，因此不易區分。但有研究發現，合并肺部感染的AAV患者更易出現發熱、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀，肺部影像學表現也更明顯，肺部CT?？蓲呒鞍邏K或條紋狀致密影、肺泡出血、支氣管擴張、胸腔積液等病變影像，并且血清PCT、CRP、ESR、中性粒細胞-淋巴細胞比（NLR）、伯明翰血管炎活性評分等也更高，此外PCT-CRP-NLR的復合生物標志物有助于區分是否為感染性肺損傷［9］。本例患者有發熱、咳嗽、咳痰、咯血癥狀，完善PCT、CRP、ESR等感染指標均升高，痰液及支氣管肺泡灌洗液也查見革蘭陰性桿菌，因此考慮合并肺部感染。但本例患者出現血紅蛋白進行性降低，胸部CT示雙肺彌漫性浸潤影，纖維支氣管鏡檢查也發現右肺中葉支氣管觸之易出血，因此診斷為DAH。本例患者同時患有AAV和肺部感染，兩者均可導致AH，但感染通常導致局部AH，結合抗PR3抗體高滴度以及肺部彌漫性浸潤影，需考慮AAV本身疾病活動導致患者發生DAH可能性大。

有研究表明，AAV相關肺纖維化可能是肺泡內出血反復發作的最終結果，并且在一些AAV患者的長期隨訪中，一些初始與AH一致的CT影像演變為蜂窩狀改變，AAV相關間質性肺?。↖LD）的主要CT影像包括毛玻璃樣混濁、網狀陰影、小葉間隔增厚、實變和蜂窩狀改變，其中毛玻璃樣混濁與DAH的CT影像相似，因此應注意鑒別ILD和DAH［10］。但AAV相關ILD患者常見肺部表現為進行性呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰，咯血少見，且支氣管鏡檢查無活動性出血，因此可與DAH相鑒別。

對于重度活動性AAV患者，建議使用激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗誘導緩解，而維持治療階段推薦使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等，并且對于DAH患者不建議加用血漿置換誘導緩解；只有當病情危重且推薦誘導緩解方案無反應的患者可考慮進行血漿置換［3，11］。目前研究顯示，利妥昔單抗不僅在誘導AAV緩解階段具有不劣于環磷酰胺的效果，對復發AAV患者的治療效果可能也更勝一籌，并且粒細胞減少癥等不良反應的發生率也低于環磷酰胺，此外，利妥昔單抗在維持治療階段也展現出了更高的終點緩解率和更低的遠期復發率［11-13］。體外膜肺氧合是AAV并發DAH的一種挽救性治療措施，推薦盡早用于有嚴重呼吸衰竭的患者［7，14］。目前研究發現，AAV合并DAH患者的死亡原因主要為活動性血管炎、感染和心血管并發癥［15-16］。因此，在本例AAV合并肺部感染患者的治療過程中，不僅予以大劑量激素聯合環磷酰胺控制血管炎，還給予積極的抗感染治療，最終患者癥狀明顯好轉。

綜上所述，當AAV患者出現氣促、咯血、貧血等癥狀時，需警惕DAH可能，應盡快完善胸部CT、纖維支氣管鏡等相關檢查以早期明確診斷，并注意與肺部感染、ILD相鑒別，以及警惕DAH同時合并肺部感染可能，盡快予以積極治療，提高患者生存率及預后。

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收稿日期：2023-07-19；修回日期：2023-08-30