纖維化指標與急性缺血性腦卒中患者血管內治療后癥狀性顱內出血風險的相關性

陸悌明 任 玲 張少軻

東南大學附屬中大醫院江北院區，江蘇 南京 210000

缺血性腦卒中是最為常見的腦卒中類型，約占急性腦卒中的80%［1］，其治療的關鍵為保護缺血區域的神經元。血管內治療（endovascular treatment，EVT）包括動脈內溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及顱內血管成形術等，可促進缺血區域快速再通，以恢復受影響區域的營養和氧氣供應。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者早期實現血管再通與良好結果相關［2］。非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為慢性肝病的主要原因之一，影響世界上1/4的成年人，NAFLD背景下的晚期纖維化與心血管疾病及肝臟相關疾病的病死率增高有相關性［3］，值得關注的是，NAFLD與AIS 具有較多的共同危險因素，提示肝功能障礙與AIS 可能存在相關的病理生理學機制［4］。肝纖維化是肝硬化的組織學前兆，在炎癥過程的前后伴隨肝臟細胞外基質的聚集，纖維化指數（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）對晚期肝纖維化的診斷準確性最高，可用來表征肝纖維化［5］。相關研究指出，AIS患者具有較高水平的肝功能障礙，尤其是肝纖維化［6］。本研究納入358 例AIS 患者，用FIB-4 表征肝纖維化，探討其與AIS 患者術后癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）風險的相關性，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象經醫院醫學倫理委員會審批后，回顧性納入2018-03—2023-04 于東南大學附屬中大醫院接受EVT 治療的358 例AIS 患者為研究對象。入選標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標準［7］；（2）接受血管內治療；（3）年齡≥60歲。排除標準：（1）未能完成90 d隨訪者；（2）臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集：患者入院24 h內收集年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、血壓、既往史等人口統計資料，閉塞部位、卒中程度、EVT 相關信息及術后sICH情況等臨床資料，其中卒中程度采用美國國立衛生研究院卒中量表［8］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估，NIHSS≤8分為輕度，NIHSS 9～15分為中度，NIHSS≥16分為重度。

1.2.2 纖維化指標：患者入院時采用纖維化指數（FIB-4）評估患者晚期肝纖維化的風險，計算公式為=［年齡（歲）×天門冬氨酸氨基轉移酶（U/L）］/［血小板計數（×109個/L）×丙氨酸氨基轉移酶（U/L）］［9］。本研究以公認的臨界值FIB-4≥2.67 預測晚期肝纖維化，并以FIB-4＜1.30排除高概率的肝纖維化［10］。

1.2.3 手術方法：EVT主要包括動脈內溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及顱內血管成形術等，介入治療醫師根據患者血管造影情況選擇合適的治療方式。術中患者的血壓控制在180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以內。改良腦梗死溶栓（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）分級≥2b為成功再灌注［11］。

1.2.4 臨床結局：包括術后sICH和90 d 神經功能預后。前者為主要終點事件，即AIS 患者經EVT 治療后36 h 內發生顱內出血，電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）顯示為血腫，同時伴神經功能惡化（表現為NIHSS 評分增加≥4 分）［12］；后者為次要終點事件，于EVT 治療90 d 后采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）［13］評估，根據評分分為預后良好（mRS 0～2 分）、預后不良（mRS 3～6 分），其中mRS 6分代表患者死亡。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0 統計軟件對相關數據進行處理，采用Shapiro-Wilk 檢驗計量資料的正態性，符合正態分布的采用±s 表示，組間比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的用中位數（四分位數）表示，組間比較采用U 檢驗，多組間比較采用K-W 檢驗；計數資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；多因素分析采用多因素Logistic 回歸，檢驗水準為α=0.05單側。

2 結果

2.1 不同FIB-4評分患者的基線資料及臨床結局對比共納入AIS患者358例，其中男201例（56.15%），女157 例（43.85%），年齡（66.58±6.23）歲，FIB-4 為1.51（1.02，2.25）；根據FIB-4 臨界值1.30 與2.67 將患者分 為FIB-4＜1.30（n=138）組、FIB-4 1.30～2.67（n=149）組以及FIB-4＞2.67（n=71）組，3 組性別、年齡、BMI、收縮壓、糖尿病、高血壓、高脂血癥、大血管閉塞、術后sICH、90 d神經功能預后及基線NIHSS評分對比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 不同FIB-4評分患者的基線資料及臨床結局對比Table 1 Comparison of baseline data and clinical outcomes of patients with different FIB-4 scores

2.2 術后sICH及90 d神經功能預后的單因素分析358 例AIS 患 者行EVT 后 未發生sICH 者327 例（91.34%），發生sICH 者31 例（8.66%），單因素分析顯示，術后未發生與發生sICH 患者的高脂血癥、FIB-4 評分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。358 例AIS 患者行EVT后90 d 神經功能預后良好者176 例（49.16%），預后不良者182 例（50.84%），單因素分析顯示，90 d 神經功能預后良好與不良患者的年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分、FIB-4 評分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 術后sICH及90d神經功能預后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of postoperative sICH and 90-day neurological function prognosis

2.3 術后sICH及90 d神經功能預后的多因素Logistic回歸分析將表2中有統計學意義的指標進行賦值作為自變量（表3），分別以術后是否發生sICH與90 d神經功能預后是否良好作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。術后sICH的多因素Logistic回歸分析顯示，高脂血癥的OR=4.552，P=0.046，95%CI：1.030～20.108，FIB-4＞2.67 的OR=0.078，P=0.001，95% CI：0.017～0.364，即高脂血癥與FIB-4＞2.67 為AIS患者EVT術后sICH的影響因素。見表4。90 d神經功能預后的多因素Logistic回歸分析顯示，年齡的OR=1.220，P＜0.001，95% CI：1.155～1.288，糖尿病的OR=0.763，P=0.037，95% CI：0.418～1.391，基線NIHSS評 分 的OR=1.121，P＜0.001，95% CI：1.061～1.185，FIB-4＞2.67 的OR=0.603，P=0.107，95% CI：0.325～1.117，即年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分為AIS 患者EVT術后90 d神經功能預后的影響因素。見表5。

表3 各參數的賦值Table 3 Assignment of each parameter

表4 術后sICH的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative sICH

表5 90 d神經功能預后的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of neurological function prognosis at 90-day

3 討論

世界衛生組織的數據顯示，全球每年約有1 500萬人患腦卒中［14］，且病死者高達1/3，成為第二大常見死亡死因，同時也是致殘的主要原因。研究指出肝病是腦卒中患者長期住院和死亡的預測因子［15］，此外，其與出血并發癥風險增加有獨立相關性［16］。NAFLD 是一種與遺傳、胰島素功能障礙相關的代謝性肝損傷，根據疾病嚴重程度可分為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和良性非進展性疾病的非酒精性單純性脂肪肝，其中NASH可逐漸發展至肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌［17］。因此，肝纖維化作為一種慢性疾病，也是肝硬化的組織學前兆，即患者在發生炎癥的前后會出現肝臟中細胞外基質的積聚。FIB-4 指數是一種公認的檢測肝纖維化的非侵入性測試，可通過測量患者年齡、血小板計數（blood platelet，PLT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）以及丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平進行計算獲?。?8］。近年來，AIS 患病率仍呈上升趨勢，針對此類患者臨床多采取EVT治療，但有研究顯示［19］，EVT術后容易引起sICH這一嚴重并發癥，對患者身心健康產生嚴重影響。陳梅梅等［20］研究指出，高血糖和高甘油三酯血癥是NAFLD 合并急性腦梗死患者共同的危險因素。作者推測NAFLD可能與AIS存在相關的病理學聯系。因此，本研究通過評估AIS 患者FIB-4與臨床結果之間的關系，以期為臨床提供理論依據和支持。

FIB-4 指數綜合了PLT、AST、ALT 等血液水平，不僅反映肝臟的系統性作用，而且描述患者的肝功能情況，正如Parikh 等［21］在一項非酒精性脂肪性肝病伴晚期纖維化與卒中關系的橫斷面研究中強調，肝功能障礙可在多種機制作用下引起患者的腦損傷，如凝血病或小血管疾病等。本研究顯示，高脂血癥與FIB-4＞2.67 是AIS 患者EVT 術后sICH 的影響因素。sICH 風險增加的一個假設原因是內皮功能障礙，相關研究指出，纖維化降低內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）產生的一氧化氮，從而引起內皮功能障礙和sICH 增加［22］。eNOS 衍生的一氧化氮能在AIS 中發揮神經保護作用，如保護血腦屏障和調節腦微血管張力［23］。纖維變性患者中eNOS 衍生的一氧化氮水平降低可能會減少大腦中的一氧化氮，從而降低AIS 的神經保護作用。相關研究指出，晚期肝病與凝血病有關，并增加出血性腦卒中的風險［24］。sICH 是靜脈注射組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）后的危險并發癥之一，其發生率2%～7%，病死率可達50%［25］。另有研究指出，肝病會顯著增加患者血漿t-PA水平［26］。

本研究顯示，年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分是AIS 患者EVT 術后90 d 神經功能預后的影響因素，其中FIB-4＞2.67在單因素變量分析中顯示與90 d神經功能預后存在顯著相關性，但在多因素變量分析中這種相關性并不顯著，說明肝纖維化并不是90 d神經功能預后的獨立預測因素，與Toh 等［27］的研究結果具有一致性。弗萊明漢姆心臟研究所（Framingham Heart Study，FHS）指出，作為肝纖維化的最主要原因之一的NAFLD 與動脈粥樣硬化亞臨床標記物（如冠狀動脈的鈣沉積）具有顯著相關性，導致心血管事件增加［28］。另有研究指出，腦卒中與肝纖維化之間存在許多常見的共?。?9］，如可作為腦卒中患者獨立危險因素的代謝綜合征，與本研究結果存在一致性?；€NIHSS評分可用作評估患者卒中的嚴重程度，分值越高說明卒中程度越嚴重。Mehrpour 等［30］在rt-PA 治療前卒中患者靜脈溶栓預后的預測因素研究中已將高NIHSS 評分、房顫史等描述為患者90 d 神經功能預后不良的預測因子，證實了本研究發現。

FIB-4 指數與AIS 患者EVT 術后sICH 風險相關，可作為癥狀性顱內出血的獨立預測因子，具有較高成本效益和預測準確性的參數，但不可作為90 d 神經功能預后的獨立預測因子，相關數據有待前瞻性多中心研究進一步驗證。本次研究尚存在一定局限性，首先，本研究為觀察性質的回顧性研究，所收集的患者相關資料不能達到得出明確結論的效果，有待前瞻性研究進一步探討肝損傷與腦卒中之間的關系；其次，患者入院進行FIB-4 評分時，檢測的PLT、AST、ALT 等血液水平是否受肝損傷之外的因素影響，有待進一步證實。