急性大血管閉塞性卒中機械取栓術后發生癥狀性顱內出血的預測模型建立

劉月娥 陳俊霖 江學軍

達州市中心醫院，四川 達州 635000

腦卒中是導致成人致殘、致死的首位病因，具有發病率高、致殘率高、病死率高、復發率高和經濟負擔高等特點，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦卒中最常見的類型，據《中國腦卒中防治報告2020》報道，2019年≥40歲人群現患和曾患病人數約1 704萬人，占腦卒中住院人數的81.9%［1］。急性大血 管 閉 塞 性AIS（AIS with large vessel occlusion，AIS-LVO）是AIS最嚴重的類型，雖然靜脈溶栓是AIS的有效治療方法，但對于AIS-LVO的血管再通率和療效較差［2-3］。近年來多項研究證實，機械取栓術或橋接治療（靜脈溶栓后再機械取栓）對AIS-LVO 具有較好的血管再通率和療效，但隨著機械取栓術的廣泛使用，癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）作為機械取栓術后嚴重并發癥也愈發常見，嚴重影響AIS-LVO 患者預后［4-5］。因此及時預測AIS-LVO 機械取栓術后sICH 發生非常重要。此外，目前尚未完全明確AIS-LVO 機械取栓術后sICH的影響因素，為促進AIS-LVO機械取栓術后預后改善，深入了解AIS-LVO機械取栓術后sICH的影響因素很有必要?；诖?，本研究通過回顧性收集達州市中心醫院收治的320例行機械取栓術的AIS-LVO患者臨床資料，分析AIS-LVO機械取栓術后sICH的影響因素并建立預測模型，旨在為臨床上降低AIS-LVO機械取栓術后sICH發生率提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016-01—2022-12 達州市中心醫院收治的320例行機械取栓術的AIS-LVO患者，女166 例，男154 例；年 齡21～89 歲，中 位68.00（58.00，75.00）歲。納入標準：（1）符合美國心臟/卒中學會《急性缺血性腦卒中早期血管內治療指南》［6］AIS診斷標準，并經數字化減影血管造影術或計算機斷層成像（CT）血管造影、磁共振（MRI）腦血管造影確認顱內大動脈閉塞；（2）年齡18～90 歲；（3）行機械取栓術治療，并具備相關指征（前循環閉塞發病時間＜6 h 或發病時間6～24 h 但影像學篩選可行機械取栓術；后循環閉塞發病時間＜24 h）［6］；（4）資料完整。排除標準：（1）腦出血或既往腦出血病史；（2）有明顯出血傾向或已有活動性出血；（3）嚴重心、肝、腎等重要臟器功能損害；（4）造影劑過敏；（5）惡性腫瘤；（6）高尿酸血癥或發病前使用秋水仙堿、別嘌呤醇、利尿藥等影響尿酸藥物；（7）結合資料和檢查結果，患者預期生存期＜90 d。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：AIS-LVO 患者入院完成檢查后參考《急性缺血性腦卒中早期血管內治療指南》［6］行機械取栓術治療，若患者發病時間在靜脈溶栓時間窗內且無靜脈溶栓禁忌證，則先給予阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司）靜脈溶栓［劑量為0.9 mg/kg（最大不超過90 mg），1 min 內靜脈推注總劑量的10%，再于1 h 內靜滴完剩余劑量］［7］，然后橋接機械取栓術治療。若不符合上述標準，則直接行機械取栓術治療：局部或全身麻醉后，常規消毒、鋪巾，Seldinger技術穿刺一側股動脈，將8F血管鞘置入，血管造影明確罪犯血管后，將6F中間導管和8F導引導管置入罪犯血管，再經微導管送至罪犯血管閉塞段遠端。再次血管造影確認罪犯血管通暢后，經微導管將Solitaire AB支架（美國美敦力公司）送至血栓處釋放，停留5～10 min 后在負壓抽吸下抽出支架與血栓復合體和微導管。取栓后立即行血管造影評估閉塞血管再通情況，若未能再通則重復取栓過程。

1.2.2 資料收集：收集AIS-LVO患者臨床資料，包括人口統計學（性別、年齡）、血管危險因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、既往AIS或短暫性腦缺血發作史）、AIS分布（前循環閉塞或后循環閉塞）、Org 10172 在急性腦卒中治療中的試驗（trial of Org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型［8］（大動脈閉塞型、心源性栓塞型、其他/不明原因型）、基線血壓、基線美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分（總分0～42 分，得分越高表示神經缺損程度越嚴重）［9］、阿爾伯塔卒中項目早期計算機斷層掃描評分（diffusion-weighted imaging-Alberta stroke project early computed tomography score，ASPECTS）（總分0～10分，得分越低表示腦缺血改變越嚴重）［10］、抗血栓治療、基線實驗室指標［血糖、糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血紅蛋白、血小板計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血肌酐、血尿酸、血尿素氮］、發病至股動脈穿刺的時間、發病至血管再通的時間、取栓次數和是否接受橋接治療等。

1.3 sICH 診斷參考美國國立神經疾病與卒中研究院標準診斷sICH［11］：機械取栓術前首次頭顱CT/MRI 未發現出血，機械取栓術后10 d 內懷疑出血或有神經功能減退，經再次頭顱CT/MRI 發現顱內出血。根據是否發生sICH 將AIS-LVO 患者分為sICH組和非sICH組。

1.4 統計學方法選用SPSS 28.0 統計學軟件進行處理。計量資料以±s或M（P25，P75）表示，行t或U檢驗，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，多因素Logistic 回歸分析AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH的影響因素并建立預測模型；Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合優度，P＞0.05為擬合優度良好；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析預測模型預測AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的價值；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的單因素分析320 例AIS-LVO 患者機械取栓術后77 例發生sICH，發生率為24.06%（77/320）。單因素分析顯示，房顫、心源性栓塞型、基線收縮壓、基線NIHSS評分、基線ASPECTS 評分、基線血糖、基線HbA1c、基線NLR、基線血尿酸為AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH的影響因素（P＜0.05）。見表1。

表1 AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的單因素分析Table 1 Single factor analysis of sICH in AIS-LVO patients after mechanical thrombectomy

2.2 AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的多因素Logistic回歸分析以表1單因素分析有統計學差異的因素為自變量：房顫（是=1；否=0）、心源性栓塞型（是=1；否=0）和基線收縮壓、基NIHSS 評分、基線ASPECTS評分、基線血糖、基線HbA1c、基線NLR、基線血尿酸（連續變量均原值錄入），sICH（是=1；否=0）為因變量，建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，心源性栓塞型、基線NIHSS評分增加、基線HbA1c升高、基線NLR 增加為AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的獨立危險因素，基線ASPECTS 評分增加、基線血尿酸升高為其獨立保護因素（P＜0.05）。見表2。

表2 AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of sICH in AIS-LVO patients after mechanical thrombectomy

2.3 AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的預測模型建立表2多因素Logistic回歸分析有統計學差異的因素包括心源性栓塞型、基線NIHSS 評分、基線ASPECTS評分、基線HbA1c、基線NLR、基線血尿酸，以sICH 為因變量，建立AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH的預測模型。建立方程：y=-4.246+0.674×心源性栓塞型+0.095×基線NIHSS 評分-0.372×基線ASPECTS 評分+0.852×基線HbA1c+0.295×基線NLR-0.008×基線血尿酸。經Hosmer-Lemeshow 檢驗，χ2=7.455，P=0.488。保存上述方程預測概率并作ROC 曲線，結果顯示該模型預測AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的曲線下面積為0.906（95% CI：0.868～0.935），截斷值、Youden 指數、敏感度、特異度分別為0.247、0.686、89.61%、79.01%。見圖1。

圖1 AIS-LVO患者機械取栓術后sICH預測模型的ROC曲線Figure 1 ROC curve of sICH prediction model for AIS-LVO patients after mechanical thrombectomy

3 討論

AIS-LVO 是顱內大動脈血栓閉塞導致的局限性腦組織缺血、缺氧后軟化或壞死而引起的急性腦血管疾病，機械取栓術可快速取出血栓有效開通閉塞血管，盡管近年來機械取栓技術和材料的改進，AIS-LVO 患者機械取栓術后預后顯著提高，但仍有部分患者因sICH而導致預后降低［12］。sICH是指AIS患者在缺血區域血管恢復血流灌注后導致出血，并引起了神經功能缺損加重，機械取栓術雖然能取出血栓使阻塞血管再次獲得血流灌注，但血流再次灌注可引起腦血管損傷或橋接的靜脈溶栓藥物也能引起纖維蛋白原降解和破壞腦血管，導致sICH 發生［5］。sICH可導致機械取栓術神經功能改善的AIS-LVO患者再次出現神經功能惡化，增加患者致殘、致死風險［13］。本研究中AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的發生率為24.06%，與Qiu等［14］報道相近，說明AIS-LVO患者機械取栓術后sICH 的發生率較高。因此分析AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的影響因素并建立預測模型，對降低術后sICH發生和促進患者預后改善意義重大。

本研究顯示，心源性栓塞型、基線NIHSS 評分、基線ASPECTS 評分、基線HbA1c、基線NLR 和基線血尿酸是AIS-LVO患者機械取栓術后sICH的獨立影響因素。（1）心源性栓塞型：本研究顯示，TOAST 分型為心源性栓塞型的AIS-LVO 患者，機械取栓術后sICH 風險增加2.141 倍，與Zhang 等［15］報道心源性栓塞型會增加AIS-LVO患者血管內治療后sICH風險的結果相符。心源性栓塞型是指來自心臟和主動脈弓的血栓通過血液循環進入顱內引起的AIS［16］。該類患者心臟和主動脈弓的血栓主要因血管內皮炎癥、內皮功能障礙引起，通常存在較嚴重的心臟結構和功能損害，心臟輸出量降低可導致腦血管功能受損，進而增加sICH 風險［17］。（2）NIHSS 評分：本研究顯示，基線NIHSS 評分每增加1 分，AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 風險增加2.141 倍。NIHSS 評分是評估AIS 患者病情嚴重程度的重要評分系統，其得分越高反映患者受損腦組織和神經功能更多、更嚴重，因此機械取栓術后sICH 風險更高。國內外研究也表明，NIHSS評分增加是AIS患者溶栓和（或）血管內治療后出血轉化（包括sICH 和無癥狀性顱內出血）的獨立危險因素［18-19］。（3）ASPECTS評分：研究顯示，基線ASPECTS 評分每增加1 分，AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH風險降低1.307 倍。ASPECTS 評分是基于CT影像學技術評價AIS患者早期缺血改變范圍的評分系統，其得分越高反映AIS-LVO 患者缺血改變越輕［10］。ASPECTS評分增加反映AIS-LVO后缺血使內皮細胞受損的程度更小，可降低神經血管單元功能和結構破壞，進而降低患者機械取栓術后sICH風險。國外學者Yogendrakumar等［20］也指出，相比基線ASPECTS評分≤7分患者，＞7分的AIS患者在血管內治療后sICH 風險降低。（4）HbA1c：本研究顯示，基線HbA1c 水平每升高1%，AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 風險增加2.351 倍，分析與高血糖破壞血-腦屏障有關。高血糖已被多項研究報道為AIS 患者病情加重和預后不良的影響因素［21］。HbA1c是血紅蛋白發生非酶糖化的產物，是目前評價糖尿病患者血糖控制情況的金標準，能反映近3個月平均血糖水平，相比常規血糖更加穩定和可靠［22］。血-腦屏障破壞被認為是AIS 患者顱內出血的重要機制［5］。長期高血糖可直接損傷腦血管內皮引起血-腦屏障破壞，也能通過激活炎癥、激活氧化應激等機制破壞血-腦屏障導致sICH［23］。（5）NLR：研究結果基線NLR每增加1 個單位，AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 風險增加1.342 倍，與Li 等［24］報道結果相符，分析與炎癥反應損傷血-腦屏障有關。NLR 是基于中性粒細胞的促炎作用和淋巴細胞的抗炎作用開發的炎癥反應標志物，其值越高反映全身炎癥反應越強，炎癥反應能通過改變緊密連接蛋白排列、損傷腦血管內皮細胞、活化膠質細胞、改變血-腦屏障受體表達和轉運途徑導致血-腦屏障破壞，增加sICH風險［25-26］。（6）血尿酸：結果顯示基線血尿酸每增加1 μ mol/L，AIS-LVO患者機械取栓術后sICH風險降低1.008倍，分析與尿酸具有抗氧化應激作用有關。尿酸是嘌呤核苷酸代謝的一種天然抗氧化物，中等水平的尿酸能清除自由基發揮抗氧化作用，尿酸水平降低會導致抗氧化能力受損，但若尿酸水平過高則會增加活性氧濃度導致氧化應激，并激活多種信號通路導致炎癥反應［27］。動物實驗顯示，注射外源性尿酸能縮小AIS 大鼠腦梗死體積和改善神經功能［28］。一項前瞻性隊列研究亦顯示，基線高血清尿酸水平預示AIS-LVO 患者血管內治療后90 d 結局更好［29］，因此推測可能是尿酸水平升高能清除自由基發揮抗氧化作用，減少機械取栓術后腦組織再灌注損傷時的氧化應激，抑制過度自由基釋放對血-腦屏障的破壞作用，進而降低機械取栓術后sICH風險［30］。

雖目前較多研究分析了AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 影響因素，但尚缺乏預測模型建立。本研究基于心源性栓塞型、基線NIHSS 評分、基線ASPECTS 評分、基線HbA1c、基線NLR 和基線血尿酸對AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的影響，建立相應的預測模型，結果顯示Hosmer-Lemeshow 檢驗P＞0.05，說明本預測模型具有較好的校準能力。進一步分析顯示，本預測模型預測AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.906、89.61%、79.01%，說明本預測對AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 的預測價值良好，有助于臨床評估AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH 風險。本研究為單中心回顧性研究設計，結果還需多中心研究驗證；此外，本文僅研究了sICH，據報道無癥狀性顱內出血也可導致預后不良，尤其遠期神經功能損害［5］，因此需進一步研究。

心源性栓塞型、基線NIHSS評分、基線ASPECTS評分、基線HbA1c、基線NLR和基線血尿酸能獨立影響AIS-LVO 患者機械取栓術后sICH，通過上述影響因素建立的AIS-LVO患者機械取栓術后sICH預測模型具有良好的預測價值。