兒童葡萄膜黑色素瘤1例

史麗英 孫先桃 盧躍兵 孫爽 趙軍陽

1鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院眼科,鄭州 450018;2首都醫科大學附屬北京兒童醫院眼科,北京 100045

患兒男,1歲9個月,因右眼視物偏斜2周于2020年5月6日至河南省兒童醫院就診?；純杭韧眢w健康,無外傷及手術史,否認家族遺傳性疾病史,足月生產,產后無窒息、缺氧病史,全身體格檢查未見明顯異常。眼部檢查:右眼視力無光感;左眼視力+0.50 DS/-0.25 DC×13°→0.6。右眼、左眼眼壓分別為9.9、12.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。左眼前后節檢查均未見明顯異常。手持式裂隙燈顯微鏡檢查顯示,右眼角膜透明,前房淺,虹膜后粘連,晶狀體混濁,有少許不規則縫隙狀透明區,瞳孔變形呈細梭形,瞳孔對光反射消失(圖1);眼底窺不見。擴瞳后采用第3代新生兒數字化廣域眼底成像系統行眼底檢查,右眼瞳孔不能擴大,眼底窺不見。眼部B型超聲檢查顯示,玻璃體腔內見17 mm×14 mm大小實性中低回聲團,幾乎充滿整個玻璃體腔,邊界尚清晰,內回聲欠均勻,可見點片狀強回聲,基底回聲偏低,后伴聲影(圖2),提示右眼內實性占位病變(性質待定)。2020年5月8日,行眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查顯示,右側眼球內可見不規則短T1短T2信號,T2壓脂呈弱信號,大小約20 mm×16 mm×17 mm;病變增強后未見明顯強化,其后方及下方見條片狀短T1長T2信號(圖3)。頭顱MRI檢查顯示,眼外肌及視神經未見異常,肌錐內外間隙未見異常信號影,眼上、下靜脈及眼動脈未見擴張。初步診斷:右眼視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)可能。

圖1 兒童葡萄膜黑色素瘤患者右眼眼前節圖像 角膜透明,前房變淺,瞳孔呈細梭形,對光反射消失,瞳孔區晶狀體混濁

2020年5月15日行眼動脈介入化療藥物灌注治療,經微導管灌注卡鉑2 mg和馬法蘭4.5 mg。介入治療后18 d,右眼眼前節較治療前無明顯變化。眼部B型超聲檢查顯示,右眼玻璃體腔內團塊狀中等回聲,欠均勻,腫瘤較前無明顯減小。因患兒監護人要求保眼,2020年6月5日患兒于全身麻醉下行閉合式三切口玻璃體切割術(pars planavitrectomy,PPV)。術中見前房極淺,虹膜后粘連,晶狀體混濁,虹膜明顯膨隆;切除混濁晶狀體后可見晶狀體及虹膜后質韌實性黑色腫塊,充滿整個玻璃體腔,其內有大量黑色素樣組織,玻璃體切割頭無法將其完全切割,剪出足量可疑腫瘤組織送病理檢查。

2020年6月13日,初次病理診斷結果提示右眼黑色素細胞瘤。蘇木精-伊紅染色結果示少量成團或散在分布的圓形或多邊形細胞,細胞體積較大,絕大部分具有良性形態,細胞質內含有大量粗大的黑色素顆粒(圖4A)。免疫組織化學染色結果顯示,Bcl-2(-)、CD34(血管+)、CD56(-)、CD99(-)、CEA(-)、CK(-)、EMA(-)、Fli-1(少數細胞+)、GFAP(-)、HMB-45(+)、Ki-67(5%+)、Melan-A(+)、NSE(-)、p53(-)、S-100(+)、Syn(-)、TH(-)、Vimentin(+)(圖4B)。

圖4 兒童葡萄膜黑色素瘤患者組織病理學檢查及免疫組織化學染色(×200,標尺=50 μm) A:蘇木精-伊紅染色結果示少量成團或散在分布的圓形或多邊形細胞,細胞體積較大,絕大部分具有良性形態,細胞質內含有大量粗大的黑色素顆粒 B:免疫組織化學染色 S-100(+)、HMB-45(+)、Vimentin(+)、Ki-67(5%+)

2020年7月10日,上海市第九人民醫院病理會診結果顯示,送檢物中可見少量成團或散在分布的圓形或多邊形細胞,細胞體積較大,絕大部分具有良性形態,細胞質內含有大量粗大的黑色素顆粒;少數細胞核內出現偏大的細胞核、局灶出現小梭形的瘤細胞以及9p21(P16)基因缺失,提示部分瘤細胞具備侵襲性及轉移潛能。由于送檢組織中可供診斷的細胞數量少,不除外瘤體內還存在更高級別的病變。熒光原位雜交檢測結果顯示,9p21(P16)基因缺失,未檢測到6q23(MYB)、10q23(PTEN)基因缺失,6p25(RREB1)、11q23(CCND1)、8q24(MYC)擴增。免疫組織化學染色結果顯示,Ki67-RED(熱點區3%～4%)。病理會診診斷:右眼內黑色素細胞瘤(不排除惡變)。

2020年8月15日,患兒再次入院后在全身麻醉下行右眼眼球摘除聯合同期義眼臺植入術。術前檢查顯示,右眼顳上玻璃體切割穿刺口結膜下隱約可見黑色素樣組織。術后摘除眼球及視神經送病理檢查。

2020年8月28日,第2次病理檢查顯示,大體標本眼球直徑約2 cm;視神經斷端長0.9 cm,直徑0.3 cm;切開后可見黑色內容物填滿玻璃體腔,腫瘤細胞生長活躍,有異型性,部分區域腫瘤惡變,呈黑色素瘤樣改變,鞏膜導管內可見腫瘤細胞,向前侵犯睫狀體及虹膜組織,侵犯前房及角膜組織,病變累及全后部葡萄膜、睫狀體及玻璃體腔,累及晶狀體及角鞏膜緣,繼發性視網膜脫離伴視網膜下滲出。球后視神經及視神經切面未見腫瘤組織侵犯。蘇木精-伊紅染色示腫瘤細胞大,細胞質內可見色素,腫瘤細胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死(圖5A)。免疫組織化學染色結果顯示,CD163(-)、CD34(-)、CD68(-)、CK(+)、EMA(-)、GFAP(-)、HMB-45(+)、Ki67(2%+)、Melan-A(+)、p53(-)、p63(-)、S-100(+)、Syn(+)、Vimentin(+)(圖5B)。病理診斷:右眼球內葡萄膜黑色素瘤,浸潤角膜及鞏膜,視網膜及視神經內未見腫瘤。

圖5 兒童葡萄膜黑色素瘤患者右眼眼球摘除后病理組織像(×100,標尺=100 μm) A:蘇木精-伊紅染色示腫瘤細胞大,細胞質寬,細胞質內可見色素,腫瘤細胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死,視神經斷端未見腫瘤浸潤 B:免疫組織化學染色 S-100(+)、HMB-45(+)、Vimentin(+)、Ki-67(2%+)

2020年9月2日,北京大學人民醫院病理會診結果顯示,右眼球內可見片狀腫瘤組織,腫瘤細胞大,細胞質寬,細胞質內可見色素,腫瘤細胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死,結合免疫組織化學染色結果較符合惡性黑色素瘤(上皮樣細胞型)診斷,視神經斷端未見腫瘤浸潤。最終病理診斷:右眼葡萄膜黑色素瘤。

全外顯子基因測序結果顯示,未發現與臨床表型高度相關且致病性證據充分的基因變異。

2021年2月28日門診復查顯示,患兒局部及全身情況良好;眼眶MRI檢查顯示,右眼眶內類圓形異常信號,考慮義眼;右側視神經眶內段前段未見顯示,左眼未見明顯異常。其后患兒每半年門診復查,未見腫瘤復發傾向。

討論：葡萄膜黑色素瘤是一種少見的高度惡性腫瘤。眼部為皮膚之外常見的好發部位,常發生于成人。脈絡膜黑色素瘤惡性程度高,晚期易轉移,主要以肝轉移為主,治療難度大,存活時間短[1]。兒童發病少見,本例為兒童葡萄膜黑色素瘤晚期病例,其臨床表現與RB和相對良性的黑色素細胞瘤鑒別困難,最終診斷應依據病理檢查。

本例患兒初診時眼底無法窺視,所以不能從腫物顏色或發生部位、初期形狀等方面給予診斷提示。脈絡膜黑色素瘤的B型超聲檢查有特征性表現:(1)腫瘤呈蕈狀或圓頂樣生長;(2)低到中等內反射,伴或不伴聲衰減及脈絡膜挖空征。本病例B型超聲檢查顯示玻璃體腔內回聲不均勻,充滿整個玻璃體腔,其中可見點片狀中強回聲,后伴聲影,極似RB影像特征;MRI檢查示右側眼球內不規則短T1短T2信號,T2壓脂呈低信號,病變增強后未見明顯強化;其后方及下方見條片狀短T1長T2信號,不符合典型黑色素瘤影像表現,但與RB特征非常相像,因此臨床診斷RB可能。結合臨床眼動脈灌注化學療法治療RB的經驗[2],給予介入治療,但介入治療后腫瘤無明顯變化,診斷存疑,提示可能為脈絡膜黑色素瘤或脈絡膜黑色素細胞瘤。因患兒家長仍希望保留眼球,結合臨床上RB PPV聯合病灶切除治療經驗[3],以及文獻上脈絡膜黑色素瘤治療方案[4],故選擇行PPV。手術后初次病理檢查結果為黑色素細胞瘤。外院病理會診結果,多數瘤細胞具有良性形態,但少數瘤細胞具備侵襲性和轉移潛能,呈現一定惡變趨勢。據此行眼球摘除手術。術后本院病理檢查及多數醫院病理會診,結果均符合葡萄膜黑色素瘤診斷,視神經斷端未見腫瘤浸潤。p53和S100A4在結膜黑色素瘤中異常表達,有助于結膜黑色素瘤的早期診斷,對黑色素瘤疾病的診斷具有指導意義[5]。本病例2次病理結果均提示p53(-)、S-100(+),S-100(+)支持黑色素瘤的診斷。

黑色素細胞瘤和黑色素瘤在臨床表現、疾病特點上難以鑒別[6]。兒童脈絡膜黑色素瘤及脈絡膜黑色素細胞瘤病例更罕見。病理學診斷是唯一可靠的鑒別方法。眼內黑色素細胞瘤是一種少見的良性腫瘤,生長緩慢,可浸潤鄰近組織,有向黑色素瘤轉化風險[7]。因此,本例患者首次病理報告為黑色素細胞瘤后,進行了進一步病理會診,提示有部分黑色素瘤,及時摘除眼球。最終多院病理會診報告符合黑色素瘤診斷。本病例首次病理組織學檢查結果為黑色素細胞瘤,可能與取材量較少、取材部位局限有關,未能采集到惡性腫瘤細胞,最后眼球摘除后的病理診斷可以看到更多細胞異型性,腫瘤細胞生長活躍,大量組織壞死,符合惡性黑色素瘤的診斷;另外,考慮該病例眼球內病變發生進展及惡變,黑色素細胞瘤部分細胞向黑色素瘤轉化可能。

本例患兒年齡小,就診較晚,從初診至眼球摘除明確診斷歷時3個月余。雖然病理診斷為黑色素瘤,但腫瘤組織起源部位及眼球內病變是先天攜帶還是后天發生尚不能明確。該患兒1歲9個月確診葡萄膜黑色素瘤,首先考慮基因突變可能,但全外顯子測序并未發現與臨床表型高度相關且致病性證據充分的基因變異,可能相關基因突變不在已知突變范圍;其次,尚不明確與患兒胎兒期及出生后是否接觸致癌物有關,該患兒葡萄膜黑色素瘤的發病機制、分子遺傳學的改變尚需進一步探討。

兒童葡萄膜黑色素瘤臨床極為少見,本病例根據患兒年齡、兒童眼部腫瘤發生率、眼眶影像學檢查等結果初步診斷為RB,最終根據眼球摘除術后的腫瘤顏色、質地和組織病理學及免疫組織化學染色最終確診為脈絡膜黑色素瘤,提示兒童眼部占位性病變診斷一定要謹慎,避免誤診。本病例不足之處在于患兒首診于當地醫院時已拍攝眼眶CT,家長不愿重復拍攝,因此未收集到首次眼眶CT影像。兒童眼定期保健非常有必要,眼部異常情況早發現、早治療對患兒的良好預后有重要意義。本例患兒病理檢查發現視網膜、視神經無腫瘤組織,目前隨訪患兒局部及全身情況良好。對于兒童葡萄膜黑色素瘤患兒須密切隨訪,及時了解局部及全身情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突