角膜內皮移植研究熱點分析及未來研究方向預測

郭鈺 張弘

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院眼科醫院,哈爾濱 150007

角膜內皮移植(endothelial keratoplasty,EK)是一種僅更換病變的角膜內皮層和后彈力層而保留自體健康角膜基質層的角膜移植術,目前已逐漸代替穿透角膜移植(penetrating keratoplasty,PK)成為治療角膜內皮病變的首選術式[1-4]。2018年美國眼庫協會(Eye Bank Association of America,EBAA)共完成了85 441例角膜移植手術,因角膜內皮失代償而行角膜移植手術的患者占角膜移植總數的55.2%,其中78.3%通過EK治療[5]。目前,國際上較主流的EK術式包括角膜后彈力層剝除內皮移植(Descemet stripping endothelial keratoplasty,DSEK)、自動板層刀輔助下角膜后彈力層剝除內皮移植(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty,DSAEK)和角膜后彈力層內皮移植(Descemet membrane endothelial keratoplasty,DMEK)[6]。相較于PK,DSEK和DSAEK減少了散光和縫線相關并發癥的發生,角膜前表面更平滑,減少了因眼表疾病導致植片衰竭的可能,視力恢復效果更好,屈光度更早趨于穩定[7-8]。但植片中額外的基質層使患者DSEK術后出現遠視化,平均屈光度為1.2 D,影響患者術后視力的恢復[9]。DMEK植片僅包含內皮層和后彈力層,厚度為10～15 μm[10-11]。與DSEK和DSAEK相比,DMEK術后患者視力恢復更好,恢復時間更短,免疫排斥發生率更低。但較薄的植片在減少術后遠視傾向的同時,也帶來了手術操作難度大、植片脫位等并發癥發生率高的問題[12-13]。雖然近年來植片制備和植入展開等技術在持續改進,但仍存在術中植片損耗、術后植片脫位和高眼壓等并發癥發生率高的問題,影響了視覺質量的恢復和植片的長期存活。本研究應用文獻計量學分析方法以及VOSviewer軟件對近年EK相關文獻進行梳理統計和可視化分析,了解相關領域文獻分布特征和研究熱點,尋求影響EK安全性及有效性的主要因素,以期對EK未來的基礎實驗和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料和數據收集

從Web of Science核心合集中的科學引文擴展索引(Science Citation Index Expanded,SCIE)和社會科學引文索引(Social Science Citation Index,SSCI)中提取發表年份為2011年1月1日至2021年11月12日的數據,為提高檢索質量,采用高級檢索功能,檢索策略如下:TS=‘endothelial keratoplasty’,Languages=‘All languages’,Document types=‘article’,Time span=‘2011—2021’,Database=SCIE,SSCI in Web of Science Core Collection。通過此檢索策略共檢索EK相關文獻1 700篇,刪除與EK無關的文獻,例如非EK治療角膜內皮疾病的文獻。過濾原始文獻后,1 454篇文獻符合納入標準,導出相關文獻的標題、作者信息、關鍵詞、參考文獻、期刊名等信息。

1.2 數據可視化分析

1.2.1國家、期刊、年文獻量和引用數 通過Web of Science固有功能“Analyze Results”和“Citation Report”,獲得相關文獻的國家、期刊、年文獻量等信息,并按記錄數由大到小進行排列,繪制統計圖表。同時獲取引文報告,對引用頻次排名前10的文獻內容進行總結。

1.2.2作者和關鍵詞 將文獻的相關信息導入VOSviewer軟件(版本1.6.16),對文獻的作者和關鍵詞進行關系網絡構建以及可視化分析。篩選出的文獻涉及作者和關鍵詞較多,若共現聚類分析的閾值過低會出現關鍵詞過多無法展示主要研究者和研究主題,也會出現部分聚類未相互關聯的情況;閾值過高則易導致聚類主題較少,無法得到該領域詳細研究主題[14]。故對閾值進行以下設定:(1)作者 基于VOSviewer的合著作者分析,進一步將核心作者定義為參與發表論文20篇以上,論文被引100次以上的作者,最終共有29名作者納入分析;(2)關鍵詞 在2 503個關鍵詞中,設置最小出現頻次為20次,并對關鍵詞進行過濾合并,例如將DMEK、Descemet membrane endothelial keratoplasty、Descemet's membrane endothelial keratoplasty合并為DMEK。

2 結果

2.1 文獻分布特點

在Web of Science核心合集中的SCIE和SSCI數據庫共檢索到2011—2021年發表的、以“endothelial keratoplasty”為主題、文獻類型為“article”的文獻共1 454篇,年文獻發表量呈線性增長(圖1)。文獻來源于56個國家,其中美國作者發表文獻量最多,共432篇,占全部文獻的29.71%;其次是德國,共249篇,占17.12%(圖2)。中國發表相關文獻39篇,占2.68%,居第13位。

圖1 2011—2021年EK相關年文獻量隨時間變化趨勢Figure 1 Trend in EK-related literature volume from 2011 to 2021

發表文獻總量排名第1的期刊為Cornea。被引頻次前10的文章中,6篇來源于Ophthalmology(表1)。共有3 837名作者參與發表了EK相關文章,其中核心作者29名。根據主要研究領域不同分為5個聚類,其中以Cursiefen C為中心的聚類,主要研究方向為EK術后并發癥,尤其是免疫排斥反應發生的危險因素及處理;以Busin M為中心的聚類,主要研究方向為超薄植片-自動板層刀輔助下角膜后彈力層剝除內皮移植;其余3個聚類因國家不同分別以Melles GRJ、Price MO、Sorkin N為中心,主要研究方向為EK手術技術的改進以及EK術后效果的比較(圖3)。作為DMEK和DSEK的創造者,Melles GRJ和Price MO發表論文數和總被引頻次分別占據第1位和第2位(表2)。

圖3 2011—2021年EK相關研究領域的作者共現分析圖Figure 3 Co-occurrence analysis of authors in EK-related research fields from 2011 to 2021

表1 2011—2021年EK相關文獻發表量前10的期刊Table 1 Top 10 journals with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

表2 2011—2021年EK相關文獻發表量前10的作者Table 2 Top 10 authors with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

2.2 引用頻次前10的論文

根據2021年11月12日檢索結果顯示,2011—2021年EK相關文獻被引頻次總計20 695條,去除自引后為9 316條;施引文獻共4 311篇,去除自引后為3 058篇。2011—2021年EK相關領域引用頻次前10的論文中8篇與DMEK相關,主要觀點為DMEK術后的視覺質量恢復和并發癥的發生率方面均優于DSEK,標準“No-touch”技術是其最常用的手術方式(表3)。

表3 2011—2021年EK相關領域引用頻次前10位的論文信息及其主要觀點Table 3 Top 10 cited EK-related articles from 2011 to 2021 and key points

2.3 EK研究熱點及其演變

采用VOSviewer對1 454篇文獻的關鍵詞進行分析,共有93個關鍵詞達到要求。對關鍵詞進行過濾合并后最終得到61個關鍵詞,這些關鍵詞被分為紅、黃、綠、藍、紫5個聚類,其中聚類1(紅色)是關于EK術后視覺質量的評價;聚類2(綠色)是術后并發癥和移植失敗的高風險因素的分析;聚類3(藍色)是以DMEK為中心的適應證和手術技巧的研究;聚類4(黃色)是植片相關問題,如植片制備、內皮細胞損失、術后植片脫位的處理等;聚類5(紫色)主要是角膜移植術式的變化趨勢(圖4)。出現頻次最多的關鍵詞是DMEK,共559次,也是共現分析圖的中心,說明目前DMEK是EK相關研究領域的重點。根據關鍵詞出現時間順序,overlay圖中關鍵詞的顏色從紫色到黃色。2017年以來,“DMEK” “previous trabeculectomy” “graft preparation” “stability” “safety” “air”等關鍵詞出現頻次增加,由此可見有青光眼手術史的病例處理、手術的安全性和穩定性、大氣泡法制備植片是近幾年來的研究熱點(圖5)。

圖4 2011—2021年EK相關文獻關鍵詞的共現分析圖 Figure 4 Co-occurrence analysis of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

圖5 2011—2021年EK相關文獻關鍵詞Overlay圖Figure 5 Overlay visualization of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

3 討論

文獻計量學是對某一領域的歷史、現狀和未來進行定性及定量分析的學科[25]。共現分析是文獻計量學的主要研究方法之一,其原理在于對出現在同一篇文獻中的關鍵詞進行兩兩統計,出現次數越多則關系越緊密,出現次數越少則關系越疏遠,以此為基礎對這些詞進行聚類分析,進而評估該領域的研究熱點、預測未來的研究方向[26-28]。VOSviewer的應用使共現分析更加清楚直觀,其基于共現數據構建作者、期刊或關鍵詞地圖,并根據不同需求創建諸如Network Visualization、Overlay Visualization、Density Visualization等不同種類的地圖[29]。Web of Science設置了獨特的“引文索引”功能,即通過歷史文獻被當前文獻引用的頻次,來說明文獻之間的相關性及歷史文獻對當前文獻的影響力。因此,對Web of Science收錄的文獻進行作者、國家、期刊和關鍵詞等方面的共現分析,可以幫助我們更好地掌握所研究領域的現狀和趨勢[30]。

3.1 EK的文獻分布特點

自2004年Melles等[31]成功完成了第1例后彈力層剝除手術后,EK逐漸成為角膜移植的熱門領域。2011—2021年,EK相關文獻年發表數趨于穩定,保持著一定的研究熱度。原始的技術創新對于1個國家或地區相關領域的研究具有一定的學術引領作用。Melles GRJ作為后彈力層剝除和DMEK手術的首創者,在角膜移植領域具有極大影響力,其團隊致力于角膜移植手術技術改進和治療效果評估相關的臨床型研究,在EK相關文獻發表量前10的作者中,5名來自荷蘭Melles GRJ團隊,形成了彼此合作關聯的學術圈。Mathews等[32]對1995—2017年排名前10期刊發表的角膜移植相關臨床研究進行統計發現,1/3的文獻來源于北美洲,而此地角膜盲患者僅占全世界角膜盲患者的1.5%,東亞和非洲擁有世界50%以上角膜盲患者,但在過去20年僅有不到5%的文獻報道,這一統計結果與本研究相似。本研究中,美國EK相關文獻發表量最多,以Price MO和Price FW為代表,并與新加坡、日本等國家合作密切。我國發表的EK相關文獻較少,可能與眼庫協會的建立、適應證的不同以及手術技術的發展有關[33]。EK需要高質量的角膜組織,在美國,供體角膜供應充足,且EBAA可預先制備植片并根據不同需求進行分配調度;然而,中國角膜供體短缺,而且缺乏國家眼庫協會的統一管理和分配,無法實現角膜供體最大限度的利用,也無法對我國角膜移植術式的變化趨勢進行全面統計。另外,我國角膜移植的主要病因為角膜白斑和細菌性角膜炎,并非EK的手術適應證,所以PK仍是我國較常實施的角膜移植術式[33]。

3.2 EK的研究熱點與變遷

VOSviewer的關鍵詞共現分析將高頻關鍵詞按照相關度進行聚類,便于分類分析EK的研究熱點。目前EK研究熱點主要分為5個聚類,即EK術后視覺質量評價、術后并發癥和移植失敗的高風險因素分析、以DMEK為中心的適應證和手術技巧研究、植片相關問題和角膜移植術式的變化趨勢。作為術后短期內可以觀察到的指標,EK的視覺質量和植片相關并發癥是2011—2016年的研究重點。研究者們對手術方式進行改進以期獲得更好的療效,如使用自動板層刀和飛秒激光制備植床,盡可能創造平滑的植床-植片界面;改進植入方法,使用預制植片,從而減少植片損傷等。隨著檢查設備的升級,高階像差、低階像差、角膜散射等指標開始應用于EK術后的視覺質量評價。同時,各個國家眼庫逐步建立完善,預制植片廣泛應用,解決了術中制備植片費時、植片損耗率高的問題,但DMEK術中角膜植片較薄,仍存在植入展開困難、內皮細胞丟失率高的問題。通過“eye bank”這一關鍵詞可以檢索到植片制備的最新技術以及植片質量檢測和影響因素的相關文獻。

EK開展一段時間后,許多影響植片長期存活率的并發癥問題暴露出來。2016年以后,EK的研究熱點已逐漸向術后并發癥和移植失敗的高風險因素分析偏移。并發癥、移植失敗、排斥反應、危險因素、植片存活和內皮細胞密度等是近5年來快速發展的研究方向。青光眼、角膜炎和角膜內皮炎是常被關注的3種高危因素,既往小梁切除術對治療效果的影響在最近的研究中也頻繁涉及,對復雜病例進行EK治療等相關研究逐漸增多,眼科研究人員應關注EK對復雜病癥的治療,進一步拓寬EK的適應證。

據美國EBAA統計,自2014年起,DMEK的年手術量呈線性增長[5]。與之相關的手術安全性和穩定性評估、大氣泡植片制備法同樣也是近5年的研究熱點。當空氣注入基質層與后彈力層前膜之間,形成界限清楚的中央圓頂狀氣泡,稱為Ⅰ型氣泡。這種由Ⅰ型氣泡制備而成的植片包含后彈力層前膜(即Dua層)、后彈力層和內皮層。2014年,Agarwal等[34]應用此植片進行角膜移植,并將其命名為角膜后彈力層前內皮移植(pre-Descemet membrane endothelial keratoplasty,PDEK)。這種較厚的植片可以改進術中植片難以展開及固定這一技術難題,同時年輕供體也可應用于PDEK,擴大了供體的選擇范圍。根據EBAA統計報告[5],2017年起PDEK這一術式才開始被記錄在案,2017年美國年手術量為21例,2018年為26例,較少的手術量使得PDEK的長期術后效果尚未明確,但可以肯定的是PDEK在供體年齡、組織處理、操作難易度以及植片展開方面具有優勢,在角膜內皮病變的治療中展現了良好的應用前景。

本研究仍存在一定的局限性:首先,雖然相關文獻大量發表,但僅部分英文文獻能收錄進核心數據庫,而且許多發布于在線數據庫的論文未被收錄;其次,新近發表文獻被引頻次較少,也可能對真實結果產生影響。

綜上所述,2011—2021年在EK相關研究中,文獻發表量最多的國家和期刊分別是美國和Cornea,在Ophthalmology中可以檢索到許多EK相關的高質量文獻。目前,EK的研究熱點主要聚焦在多種術式術后效果的比較和相關并發癥的處理方面。植片制備技巧、角膜內皮疾病患者青光眼的治療方法、PDEK長期術后效果的評估可能成為今后研究發展的方向,增加對復雜病例的研究可以進一步拓寬EK適應證,從而減少角膜盲人數。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明郭鈺:直接參與選題、醞釀和設計試驗、實施研究、采集數據、分析/解釋數據、起草及修改文章;張弘:參與選題和設計試驗、對文章知識性內容的審閱和智力性內容的修改及定稿