難治性肺炎病因組成及預后分析

鄔盛昌 倪飛華*

廣義肺炎指影像學肺野中出現異常密度影。病因包括感染因素、理化因素、腫瘤因素等。感染性疾病是目前全因死亡最主要的病因之一［1］。多項研究顯示初始治療失敗肺炎患者死亡率達6%～27%［2-4］。本研究聚焦于廣義難治性肺炎的病因組成，將并發癥以外的初始治療失敗的肺炎定義為難治性肺炎，為臨床醫生提供更清晰的診治思路及方向，提高了相關診治成功率。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標準 （1）入選標準：①難治性肺炎定義：A.進展性肺炎：入院72 h 內進展為呼吸衰竭需要機械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療。B.對治療無反應：初始治療72 h，患者不能達到臨床穩定標準（包括體溫≤37.8 ℃，心率≤100 次/min，呼吸頻率24 次/min，收縮壓≥90 mmHg，吸空氣條件下氧飽和度≥90%）。②病因診斷達到診斷金標準。③＞18歲，性別不限。（2）排除標準：①無完整臨床資料；②因局部或全身并發癥導致初始治療失敗的肺炎。

1.2 病因診斷 分別由2 位醫生根據下列原則獨立進行病因診斷。（1）感染性疾病診斷：①細菌、真菌、非典型病原菌診斷：實驗室可作為診斷金標準的檢測指標（如無菌體液/組織培養陽性、隱球菌莢膜抗原陽性、軍團菌尿抗原、xpert 陽性、結核菌培養）以及宏基因二代測序（metagenomic Next-Generation Sequencing，mNGS）檢測結果，排除定植污染可能，同時結合臨床，判定病原菌感染診斷是否成立。②病毒檢測：RNA 病毒以鼻/咽拭子的抗原/核酸、抗體檢測為依據，DNA 病毒以mNGS 及抗體檢測為依據，并結合臨床進行診斷。③厭氧菌診斷：無菌標本培養出或者mNGS 檢測出厭氧菌且排除污染可能（如僅檢測出三種以內且序列數極高），并結合臨床進行診斷。（2）非感染性疾病診斷：遵循疾病各自診斷金標準。①惡性疾病、機化性肺炎需病理確診。②放射性肺炎、免疫治療相關性肺炎，需有相關病史，病原學檢測排除感染，相應治療有效。③其他如特發性間質性肺炎等疾?。盒璺细髯栽\斷標準且排除感染。

1.3 臨床觀察指標 年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、激素/免疫抑制使用史、病原學結果、疾病最終診斷及預后等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件。不符合正態分布的計量資料描述時采用中位數表示；計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗，多因素分析使用Logistic 回歸模型分析。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 108 例患者中，男71 例，女37 例；年齡20～92 歲，中位年齡60.5 歲；94 例患者好轉，14 例患者死亡。臨床特征見表1。

表1 患者基本臨床特征

2.2 難治性肺炎病因 108 例病因中92 例為感染性，包括23 例細菌（其中肺炎克雷伯桿菌最常見）；20 例真菌（7 例曲霉菌，7 例耶氏肺孢子菌，2 例隱球菌）；15 例分枝桿菌（7 例非結核分枝桿菌，8 例結核分支桿菌）；13 例非典型病原菌（10 例鸚鵡熱衣原體，3 例嗜肺軍團菌）；6 例混合感染；2 例病毒；13 例抗感染治療有效，但未能明確病原菌。16 例非感染性疾病，4 例惡性腫瘤，3 例機化性肺炎，3 例放射性肺炎，2 例特發性間質性肺炎，2 例免疫治療相關性肺炎，1 例彌漫性肺泡出血，1 例特發性嗜酸性粒細胞性肺炎。

2.3 mNGS 對難治性肺炎診斷率分析 肺泡灌洗液單用mNGS 進行診斷，敏感度78.3%，特異度75.0%。而mNGS 聯合傳統實驗室微生物檢測時，敏感度85.9%，特異度50.0%。單用mNGS 與聯合組相比，敏感度比較P值為0.179，特異度比較P值為0.144。見表2。20 例mNGS 出現假陰性患者中，3 例結核，1 例非結核，1 例為銅綠，5 例真菌，其中2 例曲霉菌、1 例隱球菌、1例根霉、1 例念珠菌。此外，10 例聯合傳統檢測方法仍未能明確病原菌診斷。

表2 不同檢測方法對于難治性肺炎診斷率分析

2.4 難治性肺炎預后分析 對死亡患者進行分析，11例為感染性，其中5 例細菌，3 例真菌，2 例混合感染，1 例甲流。3 例為非感染性疾病，包括2 例放射性肺炎，1 例特發性間質性肺炎。以60 歲為界值，將年齡作為二分類變量。然后對性別，是否長期使用激素/免疫抑制，糖尿病、實體腫瘤、血液系統疾病、風濕性疾病，感染性疾病以及各類型病因作相關變量。使用χ2檢驗，按照α=0.05，選擇出對預后有影響且差異有統計學意義的因素為高齡（P=0.008）、長期使用激素/免疫抑制劑（P=0.011）、糖尿?。≒=0.003）、實體腫瘤（P=0.015）、放射性肺炎（P=0.005）。將上述因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示使用激素/免疫抑制劑、糖尿病、實體腫瘤為影響難治性肺炎預后的影響因素。

3 討論

肺炎是常見呼吸道疾病，發病率16～23 人/（1,000人·年）［5-6］。住院的肺炎患者中早期治療失敗率為2.4%～31.0%，后期失敗率為3.9%～11.0%［7］。目前許多研究對于治療失敗肺炎是聚焦于炎癥指標、生物標志物［8-10］及評分等［11-12］。而本研究主要分析其病因組成，從而幫助臨床醫生在診療過程中更具有方向性。

本研究中死亡14 例，總體死亡率13.0%，與既往研究結果相仿［4］。本研究提示老年男性更需警惕出現難治性肺炎風險。雖然既往研究顯示肺炎患者中免疫抑制狀態與否對臨床結局影響并無差異［13］，但本研究結果顯示15 例使用激素/免疫抑制藥物患者中5 例出現死亡，其對預后影響具有明顯差異。因此，當難治性肺炎合并使用免疫抑制時，需高度警惕預后較差可能。本研究22 例患者存在糖尿病，其中7 例死亡。多因素Logistic 回歸顯示糖尿病為影響患者預后的獨立危險因素。多項研究顯示合并糖尿病患者在ICU 的時長，14 d、30 d 死亡率［14］，ICU 及住院期間死亡率［15］等多方面表現均更差。本研究中26 例患者合并實體腫瘤，7 例出現死亡。多因素Logistic 回歸分析顯示其為影響預后的獨立危險因素。研究顯示合并腫瘤的肺炎患者癥狀多不明顯［16］，但死亡率更高［17］。

本研究顯示難治性肺炎病因中92 例為感染性。細菌是最主要的病原菌占21.3%，其中肺炎克雷伯桿菌最常見。真菌是第二位病因占18.5%，最常見的是曲霉菌及耶氏肺孢子菌；在免疫缺陷患者中，需更重視耶氏肺孢子菌。第三位分枝桿菌占13.9%，包括8 例結核分枝桿菌及7 例非結核分枝桿菌；既往因檢測方式不足，常會低估非結核分支桿菌感染風險，本研究顯示兩者感染比例近似。第四位病原菌為非典型病原體占12%，其中10 例鸚鵡熱衣原體，這也是本研究中單菌種最多的病原菌，3 例為軍團菌感染。因傳統檢驗方式對非典型病原體診斷較困難，故感染率長期被低估。但隨著mNGS檢測的普及，該類病原菌逐漸得到了較好地診斷。這類病原菌若未及時覆蓋相應治療極易誘發重癥，但如果及時診斷、及時治療，往往治療效果較好，預后較好［18-19］。此外，研究顯示老年男性更易軍團菌感染［20］。本研究13 例非典型病原菌患者最終均好轉，提示若診斷及時預后較好。本研究中病毒占3.8%，2 例為單純感染，2 例為混合感染?？紤]到傳統方式對于病毒檢測可能出現較高假陰性，而mNGS 仍以檢測DNA 病原菌為主，對于多數RNA 病毒診斷存在遺漏，故本研究中的病毒感染率有可能被低估。研究顯示社區獲得性肺炎中病毒感染率31.1%～59.2%［21-23］。因此，對于病毒檢測建議聯合多種診斷方式。本研究中混合感染占5.6%，其中3 例長期使用激素/免疫抑制藥物，2 例出現死亡。免疫抑制患者的混合感染風險更高且預后較差［24］。難治性肺炎病因中非感染性占14.8%（16/108），惡性腫瘤最常見。16 例患者3 例出現死亡；2 例放射性肺炎、1例特發性間質性肺炎，均為間質性肺疾病。其中放射性肺炎在單因素分析中對預后具有顯著影響。因此提示病因為放射性肺炎時，需高度警惕重癥甚至死亡風險。本研究中死亡14 例（13.0%），11 例為感染性，最常見細菌感染占45.5%（5/14）。在非感染性病因中，間質性疾病需高度重視，3 例死亡均表現為間質性改變。

mNGS 在多種病原學診斷中已體現重要價值［25-26］，更精準的助力目標病原學診斷［27］。本研究中顯示在難治性肺炎病因診斷中，單用mNGS其診斷敏感度78.3%，特異性75.0%。而當聯合傳統實驗室檢測時，敏感度可達85.9%，但同時增加假陽性，診斷特異度會下降至50%。所以結合臨床將mNGS 及實驗室檢測綜合分析十分重要。而對mNGS 假陰性的感染病原進行分析，結核與曲霉菌是最需重視的。因此，當臨床懷疑上述感染時，建議聯合其他實驗室檢測，減少假陰性風險。

綜上所述，難治性肺炎患者病因由85.2%的感染性與14.8%非感染性組成，兩者對預后影響并無明顯差異，但其中放射性肺炎對預后影響尤需重視。此外，宿主因素可能對預后存在重要影響。