驅動基因陰性非小細胞肺癌二線治療中國專家共識

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會

肺癌為世界發病率第二、中國發病率第一的惡性腫瘤。2016年我國肺癌新發病例高達82.81萬，死亡病例高達65.7萬[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌的主要病理亞型，占所有病例的85%-90%[2]。大多數肺癌患者初次診斷時已經處于晚期。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的治療為驅動基因陰性NSCLC患者帶來了明顯獲益，然而多數患者仍面臨耐藥問題。

NSCLC二線治療是指在一線治療后，患者出現疾病進展，需要啟動的不同于一線方案的治療策略。此時需要將原方案停用并更換為其他全身治療方案。二線治療適用于術后復發、局部晚期和晚期NSCLC首次全身抗腫瘤治療后出現疾病進展的患者。

目前中國治療指南中NSCLC二線治療推薦是基于一線含鉑化療的證據，主要以單藥化療或單藥免疫治療為主，缺乏免疫經治這部分人群的研究數據，并且治療的選擇非常有限。隨著一線治療ICIs應用的增加，探索前沿治療策略受到更多的關注。中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會牽頭，組織相關領域專家，結合2023年版中國臨床腫瘤學會指南，并參考最新國內外文獻、臨床研究數據及最新大會報道，在專家組共同討論的基礎上，統一意見后制定本共識，以期能為驅動基因陰性NSCLC患者的二線治療提供參考。

1 方法學

本共識由中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會發起，專家組及執筆專家根據現有的循證學依據和臨床經驗，對驅動基因陰性NSCLC患者二線治療方案進行了梳理與篩選，廣泛征集多學科專家意見，最終由核心專家組討論定稿。

根據篩選出的臨床問題，檢索PubMed［檢索式：(((Non-small cell lung cancer[Title]) OR (NSCLC[Title]))AND ((relapsed[Title]) OR (refractory[Title]) OR (secondline[Title/Abstract]))) NOT (first line[Title]) NOT (third line[Title])］、EMBASE［檢索式：'non small cell lung cancer':ti AND 'second line':ab,ti NOT 'first line':ab,ti NOT 'third line':ab,ti］、中國知網（CNKI）［檢索式：(主題=肺癌) AND (關鍵詞=非小細胞肺癌) AND (篇關摘=二線)］等數據庫，采用該檢索式，共檢索出4801篇文獻。去除重復文獻172篇；限定發表時間為2013年1月1日至2023年6月30日，剔除1086篇；剔除系統綜述、薈萃分析和隨機對照臨床研究以外文獻2957篇；剔除學位論文、未發表文獻239篇；剔除北大核心以外的中文文獻89篇，剩余258篇文獻。在此基礎上，對題目、摘要（前言）、關鍵詞等進行逐一研讀，排除驅動基因陽性文獻168篇，納入90篇文獻進行分析，最終選擇療效佳和安全可控的研究。

證據等級及共識度依據中國臨床腫瘤學會診療指南，見表1。

表1 中國臨床腫瘤學會診療指南證據類別Tab 1 Evidence categories of diagnosis and treatment guidelines of Chinese Society of Clinical Oncology

2 治療前評估

驅動基因陰性NSCLC二線治療前需要再次進行個體化診斷評估，以確定二線治療方案的選擇，主要包括基礎問診、輔助影像學檢查、組織學或者細胞學檢查、血清學實驗室檢查和病理學評估。治療前應了解患者年齡、美國東部腫瘤協作組體能狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）評分、吸煙史、手術史、既往史、重要臟器功能、伴隨疾病及自身免疫相關疾病、肺癌相關癥狀及其轉移部位等，根據這些指標進行總體評估，確定患者能否耐受二線治療。二線治療方案的選擇，需要根據一線治療的反應、是否接受過免疫治療、一線治療的時間、是否存在自身免疫疾病等綜合評定。

3 驅動基因陰性NSCLC二線治療藥物臨床應用推薦

驅動基因陰性NSCLC二線治療選擇需結合一線治療方案（是否使用抗腫血管生成藥物、ICIs等）及其療效，選擇合適的治療方案（圖1）。

圖1 驅動基因陰性NSCLC治療藥物臨床應用推薦Fig 1 Recommended drugs clinical application of NSCLC with nagative driver gene mutations.NSCLC: non-small cell lung cancer;PD-L1:programmed cell death ligand 1;TPS: tumor proportion score.

本共識以一線是否使用ICIs為依據，結合現有證據為患者進行臨床推薦。有關非免疫經治患者目前的臨床證據，已經有部分ICIs在國內獲批適應證，同時，多種聯合治療方案的臨床研究正在探索中，如化療聯合抗血管生成藥物或抗血管生成藥物聯合ICIs及其他聯合等。

3.1非免疫經治患者二線治療臨床證據和推薦意見

注：針對驅動基因陰性NSCLC二線治療，部分II期研究正在探索中并已取得初步療效，可供臨床選擇：貝伐珠單抗聯合多西他賽（非鱗癌）[8]、雷莫西尤單抗聯合多西他賽[9]、尼達尼布聯合多西他賽[10]。

3.1.1化療或化療聯合抗血管生成藥物對于PS評分0-2分患者一線非免疫治療進展后，可給予二線化療。二線化療中雙藥化療方案較單藥化療未顯示生存獲益，故推薦多西他賽或培美曲塞單藥治療。不能耐受化療或不愿意接受化療并且PS評分＞2分患者可以考慮使用小分子抗血管生成藥物安羅替尼。對于PS評分＞2分的患者，不建議化療，建議最佳支持治療。

抗血管生成藥物聯合化療在歐洲已經是標準治療，國內尚無標準，但是相關探索正在進行中?；熉摵峡寡苌伤幬锓矫?，在NCT03726736/ALTER-L016研究[6]中，57例患者接受安羅替尼聯合多西他賽治療，31例患者接受多西他賽治療，在至少接受1個周期治療的患者中，與多西他賽單藥比較，安羅替尼聯合多西他賽延長了晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（progression-free survival,PFS）（5.4vs2.4個月，HR=0.41，95%CI：0.24-0.71，P=0.001），并且提高了客觀緩解率（objective response rate,ORR）（30.4%vs14.3%）和疾病控制率（disease control rate,DCR）（96.4%vs64.3%）。另一項NCT036243093/ALTER-L018研究[7]也顯示安羅替尼聯合多西他賽用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）野生型難治性晚期NSCLC患者二線治療有獲益，主要終點PFS顯著延長（4.36vs1.64個月，HR=0.38，95%CI：0.22-0.65，P＜0.001），與多西他賽單藥相比，安羅替尼聯合多西他賽可顯著提高ORR（35.14%vs9.52%,P=0.007）及DCR（83.78%vs54.76%,P=0.006）。目前這兩項研究總生存數據尚未成熟?？紤]上述兩項研究納入患者為中國人群，藥物可及性好，本共識將安羅替尼聯合多西他賽作為二級推薦。

WJOG 5910L研究[8]中，一線貝伐珠單抗聯合化療治療進展后的晚期非鱗NSCLC患者，100例患者隨機分為貝伐珠單抗聯合多西他賽組和多西他賽組，結果顯示，貝伐珠單抗聯合多西他賽組中位PFS為4.4個月，多西他賽組為3.4個月（P=0.058），而中位總生存期（overall survival,OS）分別為13.1vs11.0個月（P=0.11）。REVEL研究[9]為一項多西他賽聯合雷莫西尤單抗二線治療NSCLC患者的多中心、隨機對照大型III期研究，共納入1253例IV期NSCLC患者，一線化療經治后進行1:1隨機分組：多西他賽聯合雷莫西尤單抗組及對照組（多西他賽聯合安慰劑），結果顯示，多西他賽聯合雷莫西尤單抗組和對照組比較，PFS（4.5vs3.0個月）及OS（10.5vs9.1個月）均有所改善，兩組患者的不良反應發生率無明顯差異，通過減量或支持治療，不良反應可控。LUME-Lung 1研究[10]納入1314例化療經治IIIB/IV期NSCLC患者，隨機分為多西他賽聯合尼達尼布組和多西他賽聯合安慰劑組，結果顯示，多西他賽聯合尼達尼布組中位PFS為3.4個月，多西他賽聯合安慰劑組為2.7個月，差異具有統計學意義（HR=0.79,95%CI: 0.68-0.92,P=0.0019）；兩組OS間無顯著差異。而亞組分析提示，多西他賽聯合尼達尼布組中腺癌患者OS為12.6個月，較對照組的10.3個月有明顯提高?；诖隧椦芯?，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,EMA）已批準多西他賽聯合尼達尼布用于晚期肺腺癌的二線治療，但目前國內尚未獲批適應證。

3.1.2免疫治療程序性死亡受體1（programmed cell death 1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑已成為驅動基因陰性NSCLC二線治療新標準?；贗II期CheckMate 078研究，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）批準了納武利尤單抗用于EGFR/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）陰性或未知IV期NSCLC的二線治療，本共識予以一級推薦。CheckMate 078研究[4]是我國開展的首個以中國患者為主的PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的隨機III期臨床研究，結果顯示，與多西他賽組相比，納武利尤單抗組臨床獲益顯著，ORR分別為17%vs4%，中位OS分別為12.0vs9.5個月（HR=0.68,97.7%CI: 0.52-0.90）。安全性數據顯示，多西他賽組和納武利尤單抗組總體治療相關不良事件（treatment-related adverse events,TRAEs）發生率分別為83%和64%，多西他賽治療組的3-4級TRAEs發生率高于納武利尤單抗組（47%vs10%）。在RATIONALE 303的研究[5]中，替雷利珠單抗相較于多西他賽用于二線或三線治療NSCLC臨床獲益顯著，ORR為22.6%vs7.1%，中位OS為17.2vs11.9個月（HR=0.64,P＜0.0001）。在安全性方面，替雷利珠單抗相較于多西他賽≥3級TEAEs發生率更低。NMPA已經批準替雷利珠單抗用于EGFR/ALK陰性或未知的IV期NSCLC的二線治療，本共識予以一級推薦。

3.2免疫聯合化療經治患者二線治療臨床證據和推薦意見

注：一部分研究考慮單臂小樣本以及回顧性分析，證據級別較低，本共識作為注釋部分，可供臨床選擇：雷莫西尤單抗聯合多西他賽[12]、紫杉醇+貝伐珠單抗（非鱗癌）[13]。

針對于免疫經治患者的臨床研究正在布局，但尚未有治療方案在國內獲批使用?？紤]患者一線治療對ICIs的反應及耐受性，后線研究探索時分為剔除、保留、換用ICIs等治療方案：（1）剔除ICIs：采用抗血管生成藥物聯合化療或者化療；（2）保留原ICIs：原ICIs聯合其他（放療/化療/抗血管生成藥物/雙免）；（3）換用ICIs：更換免疫治療藥物，可同時聯合抗血管生成藥物等治療。本共識結合現有的免疫經治研究證據，基于專家投票為患者進行臨床推薦。

對于PS評分0-2分患者一線免疫治療進展后，可選擇培美曲塞單藥或多西他賽單藥化療（如果一線治療未使用同一藥物）。ALTER-L016與L018研究[11]共入組73例既往接受過ICIs治療的NSCLC患者，均為中國患者，其中多西他賽聯合安羅替尼組43例，多西他賽組30例，對這部分患者進行合并分析，結果顯示，多西他賽聯合安羅替尼組與多西他賽組比較，中位PFS分別為7.60和2.50個月（HR=0.28,P＜0.0001）。本共識將安羅替尼聯合多西他賽作為二級推薦。對于PS評分＞2分的患者，建議最佳支持療法。

另一項雷莫西尤單抗聯合多西他賽對比多西他賽二線治療經ICIs一線治療失敗的NSCLC臨床研究[12]納入39例既往接受過免疫治療的患者，結果顯示，聯合組中位PFS為5.9個月，單藥組為2.8個月（HR=0.75,P=0.03），中位OS分別為19.8vs8.6個月（P=0.10）?；仡櫺躁犃醒芯緼VATAX[13]納入314例轉移性非鱗NSCLC患者，接受紫杉醇聯合貝伐珠單抗用于二線及以上治療。亞組分析顯示，先期ICIs治療的88例患者，二線治療的中位PFS為7.0個月，中位OS為13個月?？紤]到為回顧性研究亞組分析，在本共識中寫入文字注釋部分。

3.3免疫單藥經治患者二線治療臨床證據和推薦意見

針對一線免疫單藥經治患者［PD-L1腫瘤細胞陽性比例評分（tumor proportion score,TPS）≥50%］，目前二線常規推薦含鉑雙藥化療。進展后三線可選擇多西他賽或培美曲塞（非鱗癌）單藥化療作為一級推薦。安慰劑對照、隨機、多中心III期臨床試驗（ALTER 0303研究）[14]旨在探討安羅替尼對二線及以上治療后進展的NSCLC患者OS的影響。研究納入606例經組織學或細胞學證實的NSCLC患者，有空洞的中央型鱗狀細胞癌或腦轉移灶未控制或控制不到2個月的患者被排除并以2:1的比例被隨機分組，與安慰劑組相比，安羅替尼組中位OS顯著延長（9.6vs6.3個月，HR=0.68，P=0.002），中位PFS顯著延長（5.4vs1.4個月，HR=0.25，P＜0.001），ORR顯著提高［27 (9.2%)vs1(0.7%),P＜0.001］。兩組DCR間差異也具有統計學意義［238(81.0%)vs53 (37.1%),P＜0.001］。

在驅動基因陰性晚期NSCLC患者中，安羅替尼可作為三線及以上治療的一級推薦。另外，參加臨床研究作為三線治療患者的三級推薦。

4 未來研究方向展望

隨著越來越多的ICIs在國內陸續獲批上市，驅動基因陰性NSCLC患者的治療已進入免疫治療時代，部分III期臨床研究[3-5]顯示，ICIs單藥對比多西他賽二線治療NSCLC能夠顯著延長OS。隨著一線治療格局的改變，免疫耐藥人群急劇增加，二線治療需要更多的研究進行探索，本共識介紹了中國臨床腫瘤學會認可的常用治療方式，包括抗血管生成藥物聯合化療以及ICIs聯合化療。

除了以上常見的聯合方式，更多的聯合方式和創新藥物研究正在探索當中，并且取得了初步的結果。Lung-MAP S1400I研究[15]納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙免對比納武利尤單抗單藥治療未接受過免疫治療的經治肺鱗癌患者的效果，結果顯示PFS和OS未能進一步獲益。CONTACT-01研究[16]是一項探索阿替利珠單抗聯合卡博替尼對比多西他賽單藥治療既往接受過ICIs和化療的轉移性NSCLC的療效和安全性的III期研究，主要終點OS未達到。VARGADO研究隊列C[17]中，多西他賽聯合尼達尼布治療免疫經治肺腺癌患者的中位PFS為4.8個月，ORR為37.5%。目前有幾項關鍵的III期研究正在進行中。IFCT-1103 ULTIMATE研究[18]納入166例化療經治晚期非鱗NSCLC患者，結果證明，紫杉醇聯合貝伐珠單抗組中位PFS為5.4個月，多西他賽組為3.9個月，結果具有統計學差異（HR=0.61,P=0.005）。KEYNOTE-010研究[19]顯示，與多西他賽組比較，帕博利珠單抗2 mg/kg組、10 mg/kg組中位OS均得到改善（10.4vs8.5個月，HR=0.71，P=0.0008；12.7vs8.5個月，HR=0.61，P＜0.0001）。OAK研究中[20,21]，相較于多西他賽組，阿替利珠單抗組主要研究終點中位OS顯著延長（13.8vs9.6個月）（HR=0.73,P=0.0003），更新的4年OS率分別為15.5%vs8.7%。在ORIENT-3研究[22]中，在經一線含鉑化療治療失敗的晚期鱗狀NSCLC中，與多西他賽組相比，信迪利單抗治療組中位OS（11.79vs8.25個月，HR=0.74，P=0.025）及PFS（4.30vs2.79個月，HR=0.52，P＜0.001）均顯著延長。TORG1630研究[23]是一項隨機、多中心的II/III期臨床試驗，旨在對比納武利尤單抗組和多西他賽聯合納武利尤單抗組用于經治晚期或復發性NSCLC患者的療效，研究納入128例既往均未接受過免疫治療的患者，結果顯示，單藥治療組與聯合治療組中位OS分別為14.7和23.1個月（HR=0.63,P=0.03）。免疫聯合化療中，一項多西他賽聯合信迪利單抗在經治晚期NSCLC患者中的II期單臂臨床研究[24]顯示，中位PFS為5.78個月，中位OS為12.62個月，ORR為32.43%。PROLUNG研究[25]比較了多西他賽聯合帕博利珠單抗與多西他賽單藥二線治療NSCLC的療效，化療聯合免疫組與多西他賽單藥組的ORR分別為42.5%vs15.8%（OR=3.94,95%CI: 1.34-11.5,P=0.01），兩組中位PFS分別為9.5（95%CI: 4.2-NR）vs3.9個月（95%CI:3.2-5.7）（HR=0.24,95%CI: 0.13-0.46,P＜0.001）。

另外，有關新型治療方式，LUNAR研究[26]探究腫瘤電場治療聯合標準治療與單獨使用標準治療用于鉑類藥物治療后進展的轉移性NSCLC的療效比較，研究達到了主要研究終點，其中，中位OS延長了3個月，具有統計學獲益和臨床獲益（HR=0.74,P=0.035），腫瘤電場治療耐受性良好，沒有增加全身毒性，很少有3級（無4或5級）設備相關皮膚AEs。INSIGNA研究（NCT03793179）[27]納入晚期非鱗且PD-L1 TPS≥1%的NSCLC患者，探索帕博利珠單抗治療進展后二線帕博利珠單抗不同聯合方式的療效及安全性，研究正在進行中，結果值得期待。

探討最佳的聯合治療方案是未來重要的研究方向，目前，抗血管生成藥物聯合治療及ICIs聯合治療是臨床治療驅動基因陰性NSCLC二線治療的重要策略，應用前景廣闊，希望將來有更多的III期臨床試驗證據來驗證這些聯合治療的可行性。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

共識編寫審定專家組成員

組長

周彩存 上海市東方醫院

副組長

王潔 中國醫學科學院腫瘤醫院

程穎 吉林省腫瘤醫院

王寶成 解放軍第九六〇醫院

周清華 四川大學華西醫院

執筆專家

周斐 上海市肺科醫院

專家組成員（按姓氏漢語拼音排名）

段建春 中國醫學科學院腫瘤醫院/

中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院

范云 浙江省腫瘤醫院

黃鼎智 天津醫科大學腫瘤醫院

林根 福建省腫瘤醫院

柳江 新疆維吾爾自治區人民醫院

柳影 吉林省腫瘤醫院

潘躍銀 中國科學技術大學附屬第一醫院

盛立軍 山東第一醫科大學第三附屬醫院

史美祺 江蘇省腫瘤醫院

宋勇 南京大學醫學院附屬金陵醫院

王俊 山東第一醫科大學第一附屬醫院

王啟鳴 鄭州大學附屬腫瘤醫院（河南省腫瘤醫院）

鄔麟 湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）

姚煜 西安交通大學第一附屬醫院

莊莉 云南省腫瘤醫院（昆明醫科大學第三附屬醫院）