CT定量參數預測肺磨玻璃結節病理類型的價值

石逸秋 沈雨雯 陳劼 閆婉瑩 劉可夫

由于肺結節人工智能軟件的普及，肺結節的檢出率增 加，尤其是磨玻璃結節（ground glass nodules,GGNs），早期腺癌往往以GGNs為主要表現形式[1,2]。雖然有研究表示存在磨玻璃成分的肺結節術后生存率優于實性結節[3]，但不同病理類型的預后也不盡相同，原位腺癌（adenocarcinomain situ,AIS）和微浸潤腺癌（microinvasive adenocarcinoma,MIA）患者的5年無病生存率接近100%，而浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma,IAC）患者僅有40%-85%[4]。此外，肺腺癌的病理類型決定了手術方式，相較于非典型瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）+AIS、MIA而言，目前IAC推薦在切除肺葉后行淋巴結采樣或清掃[5,6]。另外，根據2021年世界衛生組織（World Health Organization,WHO）最新胸部腫瘤分類標準[7]，AAH、AIS已歸為前驅腺體病變而非腺癌。因此，區分GGNs是否為AAH+AIS、MIA、IAC具有十分重要的臨床意義。

由于人工智能軟件在肺結節診療中的廣泛使用，且具有高重復性的優點，有效地避免了人工測量誤差以及主觀觀察不一致的問題，通過人工智能軟件鑒別GGNs的病理類型具有臨床實用價值。既往研究[8-12]中不少學者利用人工智能參數有效地對AAH+AIS與MIA+IAC以及AAH+AIS+MIA與IAC進行了二分類，關于結節AAH+AIS、M I A、I AC的三分類相關研究較少，本研究旨在通過回顧性分析患者術前胸部計算機斷層掃描（computed tomography,CT）圖像，探討人工智能定量參數在鑒別診斷GGNs病理類型中的價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2019年1月至2023年5月南京醫科大學附屬蘇州醫院符合納入標準的359例患者的389個GGNs，女性242例，男性117例，年齡19-80歲，平均年齡（52.33±12.49）歲，AAH+AIS 138例，MIA 109例，IAC 142例。納入標準：（1）具有手術前2周以內胸部CT圖像，圖像質量良好，且具有1或1.25 mm薄層重建圖像；（2）胸部CT圖像上肺結節表現為GGNs，且結節最大徑5-30 mm；（3）經過手術切除并經病理證實為AAH、AIS、MIA及IAC；（4）人工智能系統肺結節三維識別成功。

1.2檢查方法 采用荷蘭飛利浦Brilliance iCT或Ingenuity螺旋CT進行常規胸部掃描，患者取仰臥位，雙手抱頭，吸氣末屏氣，由肺尖掃描至肺底，管電壓120 kV，自動管電流，層厚5 mm，層間隔5 mm，重建層厚1或1.25 mm。

1.3數據處理 由兩位有豐富工作經驗的放射科診斷醫師共同評估主觀CT影像學征象，人工測量橫斷面結節最大徑，觀察結節的位置及是否存在毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜牽拉征、血管穿行征及支氣管穿行征。將常規DICOM格式CT圖像導入推想醫療科技股份有限公司肺結節CT影像輔助檢測軟件（InferRead CT Lung 4.0），自動勾畫結節三維邊界，并進行結節分析（圖1），由該系統自動計算出結節大小相關參數（包括體積、表面積、3D最大面面積、質量、3D長徑）、CT值相關定量參數（包括CT最大值、CT最小值、平均CT值、CT中位數、CT值標準差）、實性占比、緊湊度、球形度、峰度、偏度、能量及熵。

圖1 肺結節CT影像輔助檢測軟件自動識別肺結節并勾畫邊界。A：AIS；B：MIA；C：IAC。Fig 1 CT imaging assisted detection software automatically recognized,outlined ground glass nodules.A: AIS;B: MIA;C: IAC.CT: computed tomography;AIS: adenocarcinoma in situ;MIA: microinvasive adenocarcinoma;IAC: invasive adenocarcinoma.

1.4統計學分析 應用SPSS 27.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用Mean±SD描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料采用中位數（P25,P75）描述，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用頻數（百分比）描述，組間比較采用卡方檢驗分析。P＜0.05為差異有統計學意義。使用受試者工作特征（reciever operating characteristic,ROC）曲線對計量資料進行統計學分析。采用多因素Logistic逐步回歸分別建立主觀CT影像學征象模型、人工智能參數模型以及兩者結合的聯合模型。

2 結果

2.1AAH+AIS組、MIA組、IAC組主觀CT影像學征象資料的比較 AAH+AIS組、MIA組、IAC組的結節最大徑逐漸增大；毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征在AAH+AIS組、MIA組、IAC組出現的頻率依次增加；在結節位置上，AAH+AIS組、MIA組及IAC組三組差異無統計學意義（表1）。通過ROC曲線分析，AAH+AIS與MIA、MIA與IAC的結節最大徑最佳臨界值分別為7.50、12.50 mm。

表1 AAH+AIS組、MIA組、IAC組主觀CT影像學征象資料比較Tab 1 Comparison of subjective CT imaging signs among AAH+AIS,MIA and IAC

2.2AAH+AIS組、MIA組、IAC組人工智能定量資料的比較 AAH+AIS組、MIA組及IAC組在結節大小相關參數（體積、表面積、3D最大面面積、質量、3D長徑）、CT相關定量參數（CT最大值、CT最小值、平均CT值、CT中位數、CT值標準差）、實性占比、能量和熵中依次增大，在緊湊度、球形度中依次減??；在峰度、偏度中，AAH+AIS組、MIA組大于IAC組（表2）。通過ROC曲線分析，在區分AAH+AIS與MIA時，體積、表面積、3D最大面面積、質量、3D長徑、CT最大值、CT最小值、平均CT值、CT中位數、CT值標準差、實性占比、緊湊度、球形度、峰度、偏度、能量及熵的曲線下面積（area under the curve,AUC）分別為0.64、0.64、0.63、0.69、0.65、0.64、0.63、0.65、0.64、0.62、0.61、0.58、0.58、0.55、0.56、0.59及0.65，質量分類效能最佳，峰度分類效能最差，平均CT值分類效能優于其他CT值相關定量參數；在區分MIA與IAC時，體積、表面積、3D最大面面積、質量、3D長徑、CT最大值、CT最小值、平均CT值、CT中位數、CT值標準差、實性占比、緊湊度、球形度、峰度、偏度、能量及熵的AUC分別為0.63、0.64、0.64、0.66、0.65、0.63、0.66、0.69、0.67、0.69、0.68、0.67、0.66、0.74、0.71、0.57及0.69，峰度分類效能最佳，平均CT值、CT值標準差分類效能優于其他CT值相關定量參數（圖2）。

表2 AAH+AIS組、MIA組、IAC組人工智能定量資料比較Tab 2 Comparison of AI quantitative parameters among AAH+AIS,MIA and IAC

圖2 人工智能定量參數區分磨玻璃結節病理類型的ROC曲線。A-C：區分AAH+AIS與MIA的ROC曲線；D-F：區分MIA與IAC的ROC曲線。Fig 2 ROC curve of artificial intelligence quantitative parameters to classify pathological types of ground glass nodules.A-C: ROC curve to classify AAH+AIS and MIA;D-F: ROC curve parameters to classify MIA and IAC.ROC: receiver operating characteristic;AUC: area under the curve;AAH:atypical adenomatous hyperplasia;SD: standard deviation.

2.3Logistic逐步回歸分析建立AAH+AIS組、MIA組、IAC組分類模型 AAH+AIS組、MIA組及IAC組三分類模型：主觀CT影像學征象模型中，結節最大徑、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征為參數，準確度為51.67%。人工智能定量參數模型中，3D長徑、平均CT值、峰度為參數，準確度為56.56%。主觀CT影像學征象、人工智能定量參數的聯合模型中，3D長徑、平均CT值、峰度為參數，而所有傳統影像學參數均未進入模型，聯合模型與人工智能定量參數模型為同一模型，準確度為56.56%（表3）。

表3 主觀CT影像學征象、人工智能定量參數及其聯合預測AAH+AIS、MIA、IAC的多元Logistic回歸模型結果Tab 3 Results of multiple Logistic regression models of subjective CT imaging signs,artificial intelligence quantitative parameters and combined parameters to predict AAH+AIS,MIA and IAC

AAH+AIS組、MIA+IAC組二分類模型：主觀CT影像學征象模型中，結節最大徑、毛刺征、胸膜牽拉征為參數，準確度為69.92%。人工智能定量參數模型中，3D長徑、平均CT值為參數，準確度為73.52%。主觀CT影像學征象、人工智能定量參數的聯合模型中，胸膜牽拉征、3D長徑、平均CT值為參數，準確度為72.75%（表4）。

表4 主觀CT影像學征象、人工智能定量參數及其聯合參數預測AAH+AIS vs MIA+IAC、AAH+AIS+MIA vs IAC的二元Logistic回歸模型結果Tab 4 Results of binary Logistic regression models of subjective CT imaging signs,artificial intelligence quantitative parameters and combined parameters to predict AAH+AIS vs MIA+IAC and AAH+AIS+MIA vs IAC

AAH+AIS+MIA組、IAC組二分類模型：主觀CT影像學征象模型中，結節最大徑、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征為參數，準確度為73.52%。人工智能定量參數模型中，結節表面積、平均CT值、峰度、偏度為參數，準確度為75.84%。主觀CT影像學征象、人工智能定量參數的聯合模型與人工智能定量參數模型為同一模型，準確度為75.84%（表4）。

3 討論

肺腺癌是早期肺癌最常見的病理類型，且以GGNs為主要表現形式。在2021年WHO最新胸部腫瘤分類標準中，AAH、AIS不再納入肺癌分類，且非IAC與IAC手術方式存在差異，區分GGNs的病理類型對于臨床診療中具有重要意義。近年來，人工智能發展迅速，在肺結節診療過程中發揮越來越大的作用，人工智能軟件在識別肺結節的同時可以自動獲取結節的定量資料，對術前預測肺結節的病理類型具有一定的價值。

腫瘤的最大直徑是腫瘤病理侵襲性的重要危險因素，腫瘤的最大徑與其侵襲性呈正相關。隨著GGNs病理級別的增加，由于腫瘤組織成分增多，肺泡間隔增厚，病變累及的范圍增大，結節的長徑也隨之增加。既往研究[8,13,14]中，GGNs的最大徑對于AAH+AIS與MIA+IAC、非IAC與IAC二分類具有鑒別意義。本研究中GGNs最大徑從AAH+AIS、MIA至IAC依次增大。Fang等[15]研究中AAH+AIS與MIA、MIA與IAC結節最大徑最佳臨界值為8.98、10.33 mm，而本研究中最佳臨界值分別為7.50、12.50 mm，二者略有不同，這可能是人工測量的差異引起的；此外，與結節大小相關的定量參數（體積、表面積、3D最大面面積、質量、3D長徑）在區分三分類中同樣具有統計學意義，且從AAH+AIS、MIA至IAC逐漸增加。

CT值作為GGNs侵襲性的另一重要因素，由于肺結節的平均CT值與腫瘤細胞侵襲正常肺組織引起的肌成纖維細胞基質增厚程度相關，侵襲性越大，平均CT值越高。既往研究[11,12]中發現平均CT值能夠有效預測肺腺癌的病理類型。本研究中CT值相關定量參數（最大值、最小值、平均值、中位數、標準差）隨病理級別的增加而逐漸增大，此外，通過ROC曲線分析發現平均CT值對于分類AAH+AIS與MIA、MIA與IAC的AUC（0.65,0.69）高于其他CT值相關定量參數，更能有效地鑒別GGNs的病理類型。

毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜牽拉征、血管穿行征及支氣管穿行征均為提示肺結節惡性的影像學征象，結節惡性程度越高，其出現的概率越大[16,17]。本研究進一步發現毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征在AAH+AIS、MIA、IAC中出現的頻率隨病理級別的增高而逐漸增加，而空泡征、血管穿行征、支氣管穿行征并沒有該表現。既往研究[9,10,18,19]中也有發現空泡征、血管穿行征、支氣管穿行征在鑒別GGNs病理類型中無統計學意義，空泡征、血管穿行征、支氣管穿行征是否能夠鑒別GGNs病理類型存在爭議，仍需要進一步驗證。

緊湊度與球形度衡量了結節形態，本研究中在AAH+AIS、MIA、IAC中逐漸減小，提示隨著病理級別的增高，結節將不再近似于球體，形態越不規則。峰度、偏度分別代表結節中CT值的波動范圍以及不對稱性，即為反映結節密度均勻程度的參數。既往研究中[12,20-24]峰度、偏度對GGNs病理類型具有預測價值。本研究中峰度、偏度在三組間存在差異，但在AAH+AIS、MIA組間不存在統計學差異，則表示AAH+AIS、MIA在CT值分布中存在較大相似性。熵衡量了圖像紋理的復雜程度，病理級別越高，浸潤成分越多，結節的紋理則表現得越復雜，熵值也就越大。Gao等[23]研究中熵是分類AIS+MIA、IAC的重要指標，本研究中熵從AAH+AIS、MIA至IAC遞增。能量值衡量了圖像中體素值的大小，本研究中發現病理級別越高，能量值越大，但在鑒別AAH+AIS與MIA、MIA與IAC的AUC（0.59,0.57）較小，提示能量在預測GGNs病理類型方面可靠性可能不高，需要進一步加大樣本量進行驗證其診斷價值。

通過Logistic逐步回歸分析發現，人工智能定量參數模型在GGNs三分類以及二分類的準確度上不亞于主觀CT影像學征象模型，聯合模型也并未明顯提高分類的準確度；且在聯合模型中，AAH+AIS、MIA、IAC三分類模型中并未納入主觀CT影像學征象，AAH+AIS、MIA+IAC二分類的聯合模型中雖納入了胸膜牽拉征參數，但并沒有提高模型準確度，這表明人工智能定量參數對于GGNs病理類型的鑒別能力不亞于主觀CT影像學征象，更有利于肺結節的臨床自動化診療。此外，AAH+AIS、MIA、IAC三分類的主觀CT影像學征象模型、人工智能定量參數模型及其聯合模型中，MIA的陽性預測值極低，約90%的MIA被誤認為是AAH+AIS及IAC，這可能是由于MIA是AAH+AIS發展為IAC的中間階段，與AAH+AIS有一定的相似性，并存在進展為IAC的可能性。但本研究中多元Logistic逐步回歸三分類模型相較于二分類模型的準確度不高，這可能需要通過影像組學、深度學習模型等進一步提取結節特征來進行分類。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究屬于回顧性研究，樣本數據來源于單中心，樣本可能存在偏倚；其次，三組樣本量不均衡，臨床實際中術后病理證實為AAH的GGNs樣本量偏少。

綜上所述，GGNs的人工智能定量參數在一定程度上能夠區分GGNs的病理類型，能方便地為臨床開展精準化以及個性化治療提供參考依據。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Shi YQ and Liu KF conceived and designed the study.Shi YQ,Shen YW and Yan WY collected patient data.Shi YQ,Shen YW and Chen J supported the statistical analysis.Shi YQ and Liu KF provided critical inputs on design,analysis,and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.