保留迷走神經肺支對I期周圍型肺腺癌患者術后咳嗽影響的初步研究

王高祥 陳鄭瑋 吳明勝 李田 孫效輝 徐美青 解明然

隨著影像學技術的發展及低劑量螺旋計算機斷層掃描（computed tomography,CT）的普及，越來越多的肺部小結節被發現，其中部分患者需要行手術治療。術后咳嗽是肺部手術患者的主要并發癥之一，嚴重影響患者術后生活質量[1-3]。近年來，肺部手術后咳嗽已經成為胸外科醫生研究的熱點問題之一。目前，已有研究[4-6]表明手術方式、淋巴結清掃、麻醉時間及麻醉藥物等因素可造成患者術后咳嗽的發生。淋巴結清掃過程中損傷迷走神經肺支可能會造成患者術后咳嗽，但缺乏有力的證據。隨著手術技術與腔鏡設備的進步，保留神經已經成為精準醫療的新要求。但是在肺癌手術中對迷走神經肺支的保留一直存在爭議。因此，本研究使用萊斯特咳嗽問卷中文版（Mandarin Chinese version of the Leicester Cough Questionnaire,LCQ-MC）前瞻性分析胸腔鏡下保留迷走神經肺支肺癌根治術對I期周圍型肺腺癌患者術后咳嗽的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2022年6月至2023年6月于中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科行單孔胸腔鏡肺癌根治術患者125例，其中男性48例，女性77例，平均年齡為（57.89±9.24）歲。納入標準：（1）行單孔胸腔鏡肺癌根治術；（2）周圍型肺癌且術后病理診斷為I期肺腺癌；（3）無迷走神經侵犯；（4）術前無呼吸道感染性疾病、咽炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）、支氣管哮喘、鼻后滴流綜合征等。排除標準：（1）中轉開胸手術；（2）中央型肺癌或接受袖式切除或氣管重建手術；（3）術后出現嚴重并發癥，包括嚴重肺部感染、肺栓塞、乳糜胸等；（4）失訪或病例資料不完整。本研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理審查委員會批準，患者均簽署知情同意書。

根據術中是否保留迷走神經肺支分為保留迷走神經肺支組（n=61）和傳統組（n=64）。統計圍手術期指標、術前及術后8周LCQ-MC評分情況。所有手術均由同一手術醫師團隊完成。數據收集及問卷調查醫師對患者分組情況不知情。

患者術前常規檢查包括：血常規、生化、凝血象、免疫組合，心電圖、超聲心動圖，肺功能。同時行胸部平掃+增強CT明確病變性質。腫瘤直徑＞2 cm時行腹部+雙側腎上腺彩超、頭顱磁共振成像平掃+增強、骨掃描檢查以排除遠處轉移。必要時行正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT,PET/CT）檢查。所有患者的腫瘤分期采用第8版腫瘤原發灶-淋巴結-轉移（tumornode-metastasis,TNM）分期系統。

1.2手術方法 所有患者均行單孔胸腔鏡肺癌根治術，手術方法基本一致[7]。兩組唯一區別為保留迷走神經肺支組在術中保留迷走神經肺支，而傳統組術中切斷迷走神經肺支。在清掃第7組隆突下淋巴結時，分離組織時遇到的迷走神經肺支予以保留，避免其損傷或離斷（圖1）。部分患者淋巴結清掃后填充自體脂肪或吸收性明膠海綿（圖2）。

圖2 填塞明膠海綿Fig 2 Filling with gelatin sponge

1.3觀察指標 記錄兩組患者性別、年齡、吸煙史、術前合并癥、腫瘤部位、腫瘤最大徑、麻醉時間、麻醉方式、術后帶管時間、胸引管引流量、術后住院時間、淋巴結清掃站數、淋巴結清掃枚數及第7組淋巴結數目、術后并發癥及術后是否服用止咳藥物。術前及術后8周進行LCQ-MC評分。

通過電話隨訪或門診復查調查問卷的方式比較兩組患者術后慢性咳嗽情況及生活質量情況。本研究采用數字評分法（numeric rating scale,NRS）評價患者的咳嗽程度，0分為無咳嗽；1-3分為輕度咳嗽，對睡眠無影響；4-6分為中度咳嗽，對睡眠有影響，但能入睡；7-9分為重度咳嗽，無法入睡或睡眠中咳醒；10分為劇烈咳嗽。LCQ-MC評估患者咳嗽嚴重程度對生活質量的影響，LCQ-MC分為生理、心理和社會三個維度，共19道題，包括8項生理項目、7項心理項目和4項社會項目，每道題7個選項（正向計分，1-7個等級，分數越高表示咳嗽程度越輕）。各維度的得分由各維度題目分值取平均值（1-7分），總分為3個維度得分之和（3-21分）。術前及術后LCQ-MC克朗巴赫α系數分別為0.710及0.936。由2名經過培訓的醫務人員分別于術前1天及術后8周完成LCQ-MC評分。

1.4統計學方法 采用SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行分析。檢驗數據的正態性，正態分布資料用均數±標準差（Mean±SD）表示，計量資料比較采用t檢驗；偏態資料以中位數（P25,P75）描述，兩組間比較為Wilcoxon秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者臨床資料情況比較 兩組患者在性別、年齡、吸煙史、術前合并癥、腫瘤部位、腫瘤最大徑及麻醉方式方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料對比Tab 1 Comparison of general data between the two groups

2.2兩組患者圍手術期情況比較 兩組患者在麻醉時間、術后帶管時間、胸引管引流量、術后住院時間、淋巴結清掃站數、淋巴結清掃數目、第7組淋巴結清掃數目及術后并發癥方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。傳統組患者術后使用止咳藥物占比較保留迷走神經肺支組更多，差異有統計學意義（P=0.013）（表2）。

表2 兩組患者圍手術期情況比較Tab 2 Comparison of perioperative conditions between the two groups

2.3兩組LCQ-MC評分比較 術前兩組LCQ-MC評分在生理、心理、社會及總分方面均無統計學差異（P＞0.05）。術后8周傳統組LCQ-MC評分在生理、心理、社會及總分方面明顯低于保留迷走神經肺支組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。傳統組術后8周咳嗽患者較保留迷走神經肺支組更多，差異有統計學意義（P=0.006）（表3）。

表3 兩組患者LCQ-MC評分比較及術后慢性咳嗽情況對比Tab 3 Comparison of LCQ-MC scores and postoperative chronic cough between the two groups

2.4亞組分析 將保留迷走神經肺支組患者及傳統組患者根據術中淋巴結清掃后是否填塞自體脂肪或吸收性明膠海綿分為填塞組及非填塞組。

保留迷走神經肺支組亞組分組情況為填塞組38例，非填塞組23例。兩組術前LCQ-MC評分在生理、心理、社會及總分方面均無統計學差異（P＞0.05）。術后8周LCQMC評分在生理、心理、社會及總分方面，非填塞組均明顯低于填塞組（P＜0.05）。保留迷走神經肺支組中非填塞組術后8周咳嗽患者較填塞組患者更多，差異有統計學意義（P=0.001）（表4）。

表4 保留迷走神經肺支組淋巴結清掃后填充與不填充患者LCQ-MC評分對比及術后慢性咳嗽情況對比Tab 4 Comparison of LCQ-MC scores and postoperative chronic cough in patients tamponade and non-tamponade in the vagopulmonary branch group

傳統組亞組分組情況為填塞組40例，非填塞組24例。兩組術前LCQ-MC評分在生理、心理、社會及總分方面均無統計學差異（P＞0.05）。術后8周LCQ-MC評分在生理、心理、社會及總分方面，非填塞組均明顯低于填塞組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。傳統組中非填塞組術后8周咳嗽患者較填塞組患者更多，差異有統計學意義（P=0.024）（表5）。

表5 傳統組淋巴結清掃后填充與不填充患者LCQ-MC評分對比及術后慢性咳嗽情況對比Tab 5 Comparison of LCQ-MC scores and postoperative chronic cough in patients tamponade and non-tamponade in the traditional group

3 討論

咳嗽是肺部手術后常見并發癥之一，控制不佳將轉變為慢性咳嗽，嚴重影響患者術后生活質量。引起肺部術后咳嗽的原因多樣，其中術中切斷迷走神經肺支可能是增加患者術后咳嗽風險的因素之一。迷走神經在呼吸系統中扮演重要角色。已有研究[8,9]證實，迷走神經肺支在咳嗽反射、排痰及肺炎免疫防御中起到重要作用。本研究發現，保留迷走神經肺支能夠降低患者術后慢性咳嗽的發生率，其術后8周LCQ-MC評分均優于傳統組患者。

本研究中保留迷走神經肺支組與傳統組在手術方式上基本一致。兩組患者圍手術期指標及術后并發癥方面均無明顯統計學差異，說明保留迷走神經肺支在手術治療效果方面安全有效。保留迷走神經肺支患者術后止咳藥物使用情況較不保留迷走神經肺支的患者更少，說明不保留迷走神經肺支的患者術后出現咳嗽的概率更高，術后生活質量更低。另外，保留迷走神經肺支使患者神經得到了保留，患者受到的創傷更小，從某種方面而言間接保留了患者的某種生理功能，使患者受益，提高患者術后生活質量。

LCQ-MC被證實有很好的可靠性、可重復性和靈敏度，使用其評估肺部手術后患者的咳嗽情況效果良好[10]。本研究發現，保留迷走神經肺支的患者術后8周LCQ-MC評分各方面均優于不保留迷走神經肺支的患者，且保留迷走神經肺支的患者術后慢性咳嗽發生率更低。Gu等[11]通過一項納入158例行胸腔鏡肺癌根治術的非小細胞肺癌患者的隨機雙盲試驗發現，保留肺迷走神經分支的患者術后2和5周LCQ-MC評分顯著高于常規手術患者，保留肺迷走神經分支可降低術后咳嗽的發生率。張楠等[12]通過一項納入120例行胸腔鏡上葉肺癌根治術的非小細胞肺癌患者的前瞻性隨機對照試驗發現，保留迷走神經組患者LCQ-MC評分各方面均優于傳統組，咳嗽情況有所減輕，胸腔鏡上葉肺癌根治術中保留迷走神經肺支可減輕術后咳嗽的發生，對于患者加速康復具有重要作用。保留迷走神經肺支能夠降低患者術后咳嗽的機制可能有以下幾種：第一，由于手術最大化地保留了迷走神經的完整性，使余肺的生理功能及神經通路更加接近術前，從而降低患者術后咳嗽的發生率。第二，迷走神經在咳嗽中起重要作用。瞬時感受器電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid subfamily 1,TRPV1）受體在迷走神經C纖維上表達并參與咳嗽調控，術中迷走神經肺支損傷可促進緩激肽和前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）等炎癥因子的釋放，從而激活TRPV1通路并向神經中樞發送信號，使患者術后發生持續性咳嗽[13]。第三，迷走神經肺支損傷可能影響患者的迷走神經食管支，增加患者胃-食管反流的發生率，從而引起患者術后咳嗽。

手術引起的局部胸膜炎及神經的局部炎癥同樣能夠誘發患者術后咳嗽。研究[14]發現肺癌手術中淋巴結清掃后會形成殘腔，特別是在清掃隆突下淋巴結和上縱隔淋巴結清掃留下的殘腔是誘發術后咳嗽的因素之一。本研究亞組分析結果顯示，保留迷走神經肺支組及傳統組中淋巴結清掃后填塞自體脂肪組織或吸收性明膠海綿的患者術后8周LCQ-MC評分各方面均優于非填塞的患者，填塞患者術后慢性咳嗽發生率低于非填塞組。黃佳等[14]通過對比30例使用前縱隔脂肪填塞上縱隔淋巴結清掃遺留的殘腔的右肺癌患者和30例未使用前縱隔脂肪填塞上縱隔淋巴結清掃遺留的殘腔的右肺癌患者的隨機試驗發現，前縱隔脂肪填塞殘腔能有效減少術后頑固性咳嗽的發生，提高患者的生存質量。Wu等[15]研究發現，淋巴結清掃術較淋巴結采樣術后咳嗽發生率更高，也從側面說明淋巴結殘腔更大可能影響患者術后咳嗽發生。填塞淋巴結殘腔術后咳嗽發生率更低的機制主要有以下幾種可能：第一，填塞淋巴結清掃后殘腔避免術后包裹性積液形成，降低患者術后胸腔內炎癥的發生，從而降低術后咳嗽發生率。第二，填塞殘腔能夠避免迷走神經肺支及咳嗽相關感受器暴露在外，降低外界對其刺激，從而降低患者術后咳嗽。

綜上所述，對于I期周圍型肺腺癌患者行手術治療時，淋巴結清掃過程中應避免迷走神經肺支的損傷，縱隔淋巴結清掃后遺留的殘腔應使用自體脂肪組織或吸收性明膠海綿填塞，避免患者術后出現慢性咳嗽，影響患者術后生活質量。但對于患者術后使用止咳藥物的時間及時長沒有做具體分析，可能會對結果產生一定偏倚。另外，本研究是單中心小樣本研究，存在一定的選擇偏倚，其結果有待大樣本多中心的隨機對照研究進一步證實。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Wang GX,Xu MQ and Xie MR conceived and designed the study.Chen ZW and Li T performed the data collection and follow-up.Wu MS and Sun XH analyzed the data.Chen ZW contributed analysis tools.Xu MQ and Xie MR provided critical inputs on design,analysis,and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.