可切除非小細胞肺癌新輔助免疫治療研究進展

齊暢 田攀文 李為民

隨著肺癌篩查意識的普及和計算機斷層掃描（computed tomography,CT）在高風險人群中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率明顯提升[1]。盡管手術是肺癌的首選治療方式，然而早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者根治術后復發率高，且隨著分期增加，只有25%-30%的NSCLC患者可以在術后徹底清除病灶，故圍手術期全身治療十分必要[2]。在過去的20年里，含鉑術后輔助化療被推薦作為II-IIIA期NSCLC患者的標準治療方式[3,4]，然而研究[3,5-7]發現，與單純手術相比，盡管輔助化療組在無病生存期（disease-free survival,DFS）的觀察終點上有顯著優勢，但5年生存率的增加十分有限（約5%）。新輔助化療模式的出現進一步延長了IB-IIIA期肺癌患者的總生存期（overall survival,OS）和5年DFS，但總體獲益仍有待提高，可切除NSCLC患者的長期生存是研究者們關注的熱點[8]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已在驅動基因突變陰性的晚期NSCLC患者的全身抗腫瘤治療中廣泛應用，顯著提高了生存率[9]。而針對可切除NSCLC患者，許多新輔助免疫治療的研究也已推進到臨床III期，證明了圍手術期免疫治療的前景，見表1[10-15]。因此，本文綜述了新輔助免疫治療的熱點研究，總結研究結果，為可切除NSCLC患者的圍手術期臨床診療提供參考。

1 新輔助免疫治療

新輔助免疫治療在可切除NSCLC患者中作用的原理主要包括增強對微轉移灶的靶向作用和術前降低腫瘤負荷。一方面，新輔助免疫治療可以早期攻擊微轉移并減輕腫瘤免疫抑制性[16-19]。ICIs通過阻斷免疫檢查點結合帶來的免疫逃逸，增加絕對淋巴細胞計數（absolute lymphocyte count,ALC），恢復耗竭CD8+T細胞的功能，誘導效應T細胞的表型和功能改變，增強抗腫瘤免疫反應[20]。且初診時腫瘤細胞未暴露于治療相關的選擇壓力，擁有較高的腫瘤突變負荷（tumor mutational burden,TMB）和有限的異質性，此時免疫治療將得到最大獲益[21,22]。另一方面，新輔助治療帶來的腫瘤退縮和淋巴結降期，可以降低手術難度，提高R0切除率，甚至改變廣泛切除的手術方案。

盡管以抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）藥物為代表的ICIs在抗腫瘤治療中取得了巨大成功，但仍存在部分患者對其耐藥。針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3）、淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3,LAG-3）、T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain,TIGIT）、自然殺傷（natural killer,NK）細胞表面受體NKG2A、CD73等新型免疫檢查點藥物的臨床研究也在逐步應用于NSCLC圍手術期的治療[23]。新型免疫藥物與PD-1/PD-L1抗體的組合可以協同激活T細胞，進而恢復機體細胞免疫的殺傷作用，更高效地抑制腫瘤進展。

由于DFS和OS等指標的獲得需要多年隨訪，臨床研究[24,25]中往往采用病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）或主要病理緩解（major pathologic response,MPR）作為替代療效評估終點，二者已被證明與生存結果密切相關，其應用可以縮短治療方案的評價時間。Liu等[24]通過動物模型發現，新輔助免疫治療與手術切除的時間間隔過長或過短均會影響療效，并且延長治療周期并不一定提高生存獲益。參照新輔助化療，目前新輔助免疫治療臨床研究的術前用藥時長在2-4個周期不等，單藥新輔助治療多采用2個周期，聯合療法多采用3-4個周期。

2 新輔助免疫單藥治療

CheckMate 159[26]是評估新輔助免疫單藥治療NSCLC安全性和可行性的首批試點研究之一，開啟了圍手術期免疫治療新時代。這項研究評估了21例術前接受納武利尤單抗治療的I-IIIA期患者，45%的患者出現MPR，10%的患者達到pCR。而既往研究[27-29]中，新輔助化療的MPR大多在20%以下。而LCMC3研究[30,31]納入了181例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突變陰性的IB-IIIB期可切除NSCLC患者，術前接受2次阿替利珠單抗治療，有獲益的患者術后繼續服用阿替利珠單抗≤12個月。結果顯示該方案耐受性良好，無安全性問題，但MPR率僅為21%，pCR率為7%。此外，一些小樣本研究也證實了信迪利單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗在NSCLC患者單藥新輔助治療中的抗腫瘤活性良好，且安全可耐受，MPR率分別為40.5%[32]、40%[33]和57%[34]。然而，不同免疫藥物的研究中MPR率差異較大，其病理反應率和生存結果需要在更大規模的臨床試驗中進一步評估。

3 新輔助免疫聯合治療

3.1新輔助免疫雙藥治療Reuss等[35]對9例可切除的IB（≥4 cm）-IIIA期NSCLC患者，在計劃手術前6周予以納武利尤單抗+伊匹木單抗（CTLA-4抗體），術前約4、2周時再次給予納武利尤單抗。所有患者均接受了計劃劑量的新輔助治療，并完成手術。然而，9例患者中有6例（67%）出現治療相關不良事件（treatment related adverse events,TRAEs），并且3例（33%）TRAEs≥3級。

隨機對照II期臨床研究NEOSTAR[36]同樣探索了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙藥免疫新輔助治療在可切除NSCLC患者中的療效。在每組44例入組患者中，雙免聯合組客觀緩解率（objective response rate,ORR）為19%，MPR率為33%，pCR率為38%；而納武利尤單藥組ORR為22%，MPR率達到17%，pCR率達到10%。雙藥連用并未顯著提高療效，但存在免疫相關不良事件（immune-related adverse events,irAEs）增加的風險[37]。而在后續聯合化療的進一步研究[38]中，結果表明單藥免疫聯合化療組MPR率為32.1%，雙免疫聯合化療組MPR率為50%。在EGFR/ALK突變陰性的患者亞群中，兩組的MPR率分別為41.2%（7/17）和62.5%（10/16）。利用單細胞測序和多重熒光免疫組化等多組學技術分析免疫細胞群的表型及浸潤情況，發現效應記憶CD8+T、B細胞以及三級淋巴結構在雙免疫+化療隊列中顯著增加。新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合化療的治療方式增強了可切除NSCLC的病理反應，且雙重ICIs增強抗腫瘤免疫活性并減輕免疫抑制表型，總體治療安全且耐受。

此外，NEOPREDICT-Lung研究[39]探究了LAG-3抑制劑瑞拉利單抗聯合納武利尤單抗在IB-IIIB期NSCLC患者新輔助免疫治療的作用。結果顯示，43 d內手術切除率100%，57例患者獲得R0切除。方案安全可控，沒有增加并發癥的風險。而NeoCOAST研究[40]是一項隨機、多藥、平臺型臨床試驗，比較了度伐利尤單抗、度伐利尤單抗聯合抗CD73單克隆抗體奧來魯單抗、度伐利尤單抗聯合NKG2A抑制劑莫那利珠單抗和度伐利尤單抗聯合信號轉導因子和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）抑制劑Danvantisen幾種新輔助免疫治療方式的療效和安全性。84例I-IIIA期可切除NSCLC患者被隨機分配至4個治療組中，以MPR為主要終點，單藥治療MPR率為11.1%，度伐利尤單抗聯合抗CD73組MPR率為19%，度伐利尤單抗聯合抗NKG2A組MPR率為30.0%，而度伐利尤單抗聯合抗STAT3組MPR率為31.3%，所有雙免疫組MPR率都高于單藥免疫組；就安全性而言，各組患者TEAEs發生率無顯著差異。

對于新輔助免疫治療，多種免疫通路聯合治療效果可能優于ICIs單藥治療，但不同藥物的療效及安全性存在差異，針對新型免疫藥物正在開展的NeoCOAST-2、CheckMate 816研究中關于納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙藥免疫的探索性分析結果等或許將會為這些藥物的臨床應用提供更多數據支持[41]。

3.2新輔助免疫聯合化療

3.2.1無驅動基因突變的NSCLCLuis A.Godoy團隊[42]總結了非癌基因驅動的可切除NSCLC新輔助免疫聯合化療的新數據，超過80%的患者接受新輔助免疫聯合化療后能夠完全切除腫瘤，并且ICIs聯合化療相較于ICIs單藥在病理反應上更好。而SAKK 16/14研究[43]探索了在順鉑和多西他賽的標準新輔助化療基礎上序貫使用度伐利尤單抗的療效，在納入的68例IIIA期患者中，MPR率達到60%。

CheckMate 816研究[15,44]評估了腫瘤直徑≥4 cm或淋巴結陽性IB-IIIA期NSCLC患者（排除EGFR/ALK）納武利尤單抗聯合鉑類雙藥化療的預后。研究發現，與只接受化療的患者相比，納武利尤單抗聯合化療的患者手術切除淋巴結中的殘余腫瘤細胞更少，其pCR率顯著提高，無事件生存期（event-free survival,EFS）與3年OS顯著延長。這是第一個獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準的新輔助免疫治療方式，盡管適用于任何PD-L1表達狀態的可切除NSCLC患者，但IIIA期或PD-L1表達≥50%的患者獲益最大，PD-L1表達＜1%或IB-II期患者從該方案中獲益較少，而PD-L1表達為1%-49%的亞組則沒有明確的獲益，高PD-L1表達組可能是該方法的最佳適用人群。在手術結果方面，83%的納武利尤單抗聯合化療組患者和75%的單純化療組患者進行了手術。延遲手術的患者比例（21%vs18%）與因不良事件延遲手術的比例（4%vs7%）在兩組間相似。中位隨訪29.5個月時，聯合組中微創手術、開胸、肺葉切除術或全肺切除術各亞組均未達到中位EFS?？傮wTRAEs和嚴重（3-4級）TRAEs在兩組中相似，irAEs發生率較低，在納武利尤單抗聯合化療組中僅出現2例（1.1%）。根據縮瘤效果和安全性綜合考量，目前免疫治療聯合化療可能是潛在的最佳新輔助模式。

3.2.2存在驅動基因突變的NSCLC 吳一龍教授團隊[45]首先探究了存在癌基因突變的可切除NSCLC新輔助免疫聯合化療的臨床可行性。研究入組的40例患者包含19例EGFR突變患者、9例KRAS突變患者和12例其他突變患者。在所有患者中，新輔助免疫聯合化療的MPR率為37.5%，pCR率為12.5%。將EGFR突變亞組與CTONG1103研究中EGFR突變隊列數據整合，對化療（GC方案）、靶向治療（厄洛替尼）和免疫聯合化療3種新輔助治療方式進行后續分析，發現免疫聯合化療組的療效最為優越。Shu等[34]關于新輔助阿替利珠單抗聯合化療的II期臨床研究，納入了4例EGFR突變患者，其中2例患者（L858R和L858R/S768I突變）達到pCR，其余2例患者（外顯子20插入和外顯子19缺失）則反應不佳。此外，KEYNOTE-671、AEGEAN等臨床研究[10,12]也提供了一些驅動基因陽性患者的治療數據。AEGEAN[12]在其研究初期納入了EGFR突變患者，其中26例接受度伐利尤單抗聯合化療的新輔助治療，然而，這部分人群的pCR率為3.8%，MPR率為7.7%，且EFS也大幅降低，治療獲益遠遠低于研究中驅動基因突變陰性患者。

總的來說，對于存在驅動基因突變的NSCLC，靶向治療是更有針對性的選擇，且明確驅動基因十分必要。NAUTIKA1是一項正在開展的多種靶點靶向新輔助治療的研究[46]，涵蓋ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E、RET和KRAS多種突變的患者，初步數據顯示，在9例ALK突變患者中，靶向治療后6例可達MPR（66.7%），3例可達pCR，這提示我們ALK突變患者可能更適合術前的新輔助治療。但對存在TP53、STK11等常見共突變、尚無靶向藥可用或無法完成基因檢測的患者，化療聯合免疫的新輔助治療或許是可以嘗試的新方向。

3.3新輔助免疫聯合抗血管生成藥物化療是ICIs最常見的聯用方案，但對于含鉑化療反應不佳或副作用較大的患者，新輔助免疫聯合治療方案還沒有被充分探索。ICIs聯合抗血管生成藥物的方案在晚期NSCLC患者中的有效性和安全性已被報道，這為早期患者新輔助治療的發展提供參考[47,48]。

最近的一些臨床研究也評估了新輔助免疫聯合抗血管生成治療的療效。EAST ENERGY是一項II期單臂開放標簽的臨床研究[49]，旨在評估2個周期新輔助帕博利珠單抗聯合雷莫盧單抗治療可切除的PD-L1陽性NSCLC患者的有效性和安全性。研究中MPR率為50%，pCR率為25%。中位隨訪23.6個月時，中位無復發生存期（recurrence free survival,RFS）和中位OS均尚未達到。除此之外，安羅替尼聯合帕博利珠單抗的新輔助治療臨床研究也正在開展（NCT04762030）?？寡芩幬锱cICIs的協同抗腫瘤作用或許可以彌補單藥免疫在術前縮瘤效果上的不足。

4 “新輔助+輔助”免疫全程治療

新輔助免疫治療重塑了驅動基因突變陰性的早期肺癌的治療格局。然而，目前尚不清楚新輔助治療是否優于輔助治療，關于圍手術期管理可能會引起進一步的混淆。在過去幾年中，關于圍手術期全程治療方法的臨床研究越來越多，并且占正在進行的大型隨機對照臨床研究的大多數。圍手術期治療策略結合術前和術后給藥，將ICIs與化療相結合，在手術前最大限度地縮小腫瘤和控制轉移趨勢；基于維持手術結果和消除潛在微小殘留病變（minimal residual disease,MRD）的理由，單藥ICIs也在輔助治療中序貫使用。

NADIM是一項開放標簽、多中心、單臂、II期研究[50]，納入了可手術的46例IIIA期NSCLC患者，術前予以納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑3個周期新輔助治療，術后接受為期1年的輔助納武利尤單抗維持治療。在接受手術的患者中，24個月的PFS率為77.1%，MPR率為83%，pCR率為71%，且3年OS率提升到了81.9%。納武利尤單抗的“夾心餅”式圍手術期治療樹立了NSCLC圍手術期免疫治療的一塊重要里程碑。而2023年新英格蘭報道的NADIM II研究[51]進一步彌補了NADIM未設置對照的缺點，并增加了IIIB期患者的入組。納武利尤單抗組術前pCR率是對照組的5倍以上（37%vs7%），手術率和R0切除率提高，24個月OS率較對照組提升了21.4%，死亡風險下降57%，實現了全方位的治療獲益。AEGEAN是首個報陽的圍手術期免疫治療III期研究[12]，對802例患者進行分組，術前予以度伐利尤單抗聯合含鉑化療4個周期，術后予以度伐利尤單抗輔助治療，已公布的數據顯示，相較于僅接受術前新輔助化療，度伐利尤單抗聯合化療可顯著改善患者pCR和EFS獲益。針對中國人群的Neotorch[11]旨在評估圍手術期特瑞普利單抗或安慰劑聯合化療對EGFR/ALK野生型III期可手術II/III期NSCLC的療效和安全性。目前公布的預后數據顯示，無論患者PD-L1表達水平、組織學類型，特瑞普利單抗聯合化療組的MPR率和pCR率均大幅提升（48.5%vs8.4%;24.8%vs1.0%），中位EFS顯著延長，疾病復發、進展或死亡風險下降60%，OS也顯示出明顯的獲益趨勢，且總體不良反應可控。該研究高度符合中國臨床實踐，為我國早期NSCLC患者的診療提供了真實世界數據。

2023年美國臨床腫瘤大會（A merican Society of Clinical Oncology,ASCO）同樣報告了KEYNOTE-671[10]的部分分析數據。繼KEYNOTE-189和KEYNOTE-407之后，KEYNOTE-671把免疫聯合含鉑化療的治療方式從NSCLC晚期推向早期圍手術期治療，旨在評估術前帕博利珠單抗聯合鉑類化療新輔助治療+術后帕博利珠單抗輔助治療的療效與安全性。結果發現，帕博利珠單抗組pCR率、MPR率均顯著高于安慰劑組，且擁有更長的EFS及OS。而歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）則公布了RATIONALE-315[13]的研究結果。該研究納入了453例中國患者，評估可切除II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥化療“新輔助+輔助”免疫全程治療的療效和安全性，MPR和EFS雙終點均得到陽性結果，且pCR率高達41%。同時，CheckMate 77T研究[14]在CheckMate 816研究納武利尤單抗聯合化療（NIVO+化療）新輔助方案的基礎上，術后增加納武利尤單抗輔助免疫治療，結果表明，NIVO+化療/NIVO組中位EFS顯著延長（NRvs18.4個月），pCR率與MPR率獲益同樣十分明顯（25.3%vs4.7%;35.4%vs12.1%），進一步降低了患者的復發風險。且無論是否達到pCR或MPR，NIVO+化療/NIVO組比化療/安慰劑組均更有EFS獲益趨勢。未來各項大型臨床研究的后續數據更新，或將進一步提升NSCLC患者圍手術期全程免疫治療的地位。

5 新輔助免疫治療的問題與挑戰

5.1免疫耐受性與毒副作用新輔助免疫治療的一個潛在隱患是TRAEs，存在延遲手術和增加進展的風險。且因為早期癌癥患者可能比晚期癌癥患者有更強的免疫反應[52]，免疫治療的副作用可能使完全切除病灶變得更具挑戰性。截至目前，大多數研究的不良反應可控，嚴重藥物毒副作用罕見。NEOSTAR[53]和Sintilimab[32]研究中各有1例患者術后出現治療相關的致命的呼吸毒性。Takada等[54]總結了2017年1月1日至2023年7月27日發布的基于新輔助ICIs的全身治療研究數據。發現導致手術取消最常見的原因是疾病進展，不良事件可能帶來手術時機的延遲，但很少導致手術取消。在圍手術期各并發癥中，肺炎占比為0%-5.7%，膿胸為0%-5%，支氣管胸膜瘺為0%-25%，心律失常為0%-30%，呼吸衰竭為0%-3.8%，血栓栓塞事件為0%-7.7%。盡管部分醫生認為新輔助免疫治療后手術難度存在一定程度的提升，但各研究均未得出圍手術期并發癥較對照組顯著增加的結論[26,30,36]。根據現有的證據，可以初步確認，術前使用ICIs安全且耐受性良好。

“夾心餅”式圍手術期免疫治療模式的獲益毋庸置疑，但具體適應人群還需進一步細化。從目前許多數據來看，新輔助治療后達到pCR的患者接受術后輔助免疫治療是獲益的。但在以藥物聯合為主的新輔助方案中，是否存在過度治療仍是需要考慮的問題。然而，真實世界的pCR判斷標準不完善，MRD檢測存在誤差，可能需要對所有患者均采取圍手術期全程免疫治療模式以保障獲益。至于未達到病理緩解的患者如何選擇術后輔助方案，現有循證醫學證據還很難給出準確答案。而另一方面，盡管新輔助免疫治療組的手術率及R0切除率往往高于對照組[14,44]，但仍存在少部分患者疾病進展甚至失去治療性手術機會。在LCMC3試驗[31]中，181例患者中有13例（7.2%）在使用阿替利珠單抗期間由于臨床或放射學疾病進展而未接受切除術。NEOSTAR研究[53]中，44例患者中有2例（4.5%）因疾病進展手術失敗。如何延長新輔助免疫治療失敗的這部分患者的生存期，是圍手術期治療新的課題。

5.2新輔助免疫治療預后生物標志物盡管關于免疫治療標志物的研究始終在進行，但目前篩選新輔助免疫治療獲益人群仍很困難，且缺乏高質量的支持數據。與晚期NSCLC免疫治療療效評估相似，腫瘤細胞上的PD-L1高表達和腫瘤微環境（tumor microenvironment,TME）中表達PD-1的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是免疫治療預后的有利因素。一項納入了10項研究涉及461例NSCLC患者的meta分析[55]發現，與PD-L1表達＜1%相比，PD-L1表達≥1%與患者更高的MPR率和pCR率相關。值得注意的是，50%作為PD-L1表達的臨界值對MPR的預測效果優于1%。然而CheckMate 816[15]、KEYNOTE-671[10]、Neotorch[11]、CheckMate 77T[14]等多項臨床研究發現，即使獲益最明顯的仍然是高表達人群，但無論PD-L1表達水平如何，患者均能從新輔助免疫治療中獲得pCR改善。這一結果也側面反映了PD-L1并不能很好地區分出免疫治療優勢的人群。

循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）已在多個癌種表現出潛在預測價值，有望指導肺癌的臨床診療；實現ctDNA清除也被認為是深化緩解、減少復發的重要先決條件[56]。CheckMate 816研究[44]以ctDNA清除率作為探索性研究終點，接受納武利尤單抗聯合化療的24例患者的ctDNA清除率高于接受單純化療的19例患者（56%vs35%），且與沒有ctDNA清除的患者相比，存在ctDNA清除的患者EFS更長，pCR率更高。2023年ESMO會議上，AEGEAN研究[57]也更新了ctDNA相關數據，解析ctDNA清除率與pCR或MPR的關系。在每個治療節點采集患者血樣進行分析，發現與未達到pCR/MPR的患者相比，實現pCR/MPR的患者ctDNA變異等位基因頻率（variant allele frequency,VAF）顯著更低?；诙确ダ葐慰沟膰中g期方案能夠通過提高ctDNA清除率，進而深化可切除NSCLC的緩解水平，提示ctDNA清除率可作為潛在的早期反應生物標志物。然而，與轉移性NSCLC患者相比，早期NSCLC患者的血漿ctDNA水平較低，且目前大多數ctDNA分析方法對患者治療期間和治療后MRD檢測缺乏足夠的靈敏度，并且具有滯后性且成本較高[58]。研發高靈敏度的血液檢測方式來定義全身MRD對腫瘤患者預后的預測十分必要[59,60]。

腫瘤組織與外周血中的免疫微環境也被認為是免疫治療療效的生物標志物。早期研究[61-63]表明，CD4+和CD8+T細胞在腫瘤組織中的浸潤與較好的免疫治療反應相關，而血液中淋巴細胞水平低則可能增加死亡風險。CheckMate 159研究[26]發現接受納武利尤單抗新輔助治療后達到MPR的患者治療后CD8+T細胞浸潤水平高于治療前，提示T細胞富集可能是一個潛在的生物標志物。Ig樣轉錄因子2（Ig-like transcript 2,ILT2）、白細胞介素（interleukin,IL）-6、IL-8、高水平干擾素（interferon,IFN）-γ等活性因子也被證明可能與新輔助免疫治療MPR、OS相關[26,31]。此外，雖然TMB與ICIs的療效和預后之間的關系在接受免疫治療的晚期NSCLC患者中更為密切，但LCMC3研究中高TMB的患者也觀察到更好的病理反應，且與更好的PFS相關[64,65]。同源重組缺陷（homologous recombination defect,HRD）也可以預測NSCLC患者新輔助免疫治療結果。腫瘤抑制基因在DNA損傷修復和同源依賴性重組途徑中的突變在MPR患者中更為常見，這表明反應較好的患者可能發生HRD事件。一項對14例通過免疫治療聯合化療達到MPR的NSCLC患者（3例腺癌和11例鱗狀細胞癌）的全外泌體分析[66]顯示，HRD的檢測與對新輔助免疫治療的反應增強有關，并且接受免疫治療的HRD患者除了有大量通路改變外，TMB也更高，生存期更長[66]。

6 結論與展望

總的來說，新輔助免疫治療的優勢在于可以早期靶向腫瘤微轉移，有望降低腫瘤分期，增加手術成功率并實現完全切除，是降低復發率、改善無驅動基因突變的可切除NSCLC患者預后的首選治療方式。聯合治療相比于單藥免疫治療，可以達到更好的抗腫瘤效果，但需考慮過度診療帶來的藥物副作用。而新輔助+輔助的“夾心餅”免疫療法是圍手術期管理發展的大趨勢與最優解，帶來更加顯著的生存獲益。腫瘤組織的PD-L1表達水平作為新輔助免疫治療的預后預測標志物效果欠佳，精準醫學的發展和個體化診療需要更多高效能生物標志物的檢測和探索[42]。期待更多臨床研究探討圍手術期全身治療方案的選擇與優劣，優化生物標志物，以篩選優勢人群，為提高患者的生存率提供臨床參考。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.