肺腺癌合并血管內大B細胞淋巴瘤1例并文獻復習

王彤彤 陳小悅 段國辰 張霄鵬 趙慶濤 許順 趙煥芬

血管內大B細胞淋巴瘤（intravascular large B-cell lymphoma,IVLBCL）是一種非常罕見的侵襲性結外大B細胞淋巴瘤，以淋巴瘤細胞選擇性在小血管腔內，特別是毛細血管腔內生長為特征。其不良預后的一個原因是由于臨床表現和影像學檢查均無特異性，導致診斷延遲。肺IVLBCL罕見，診斷時應與脈管內癌栓、微乳頭狀腺癌及血管內自然殺傷/T細胞淋巴瘤（intravascular natural killer/T cell lymphoma,IVNKTL）相鑒別。本文報道1例肺腺癌合并IVLBCL的罕見病例，并進行文獻復習，旨在探討其臨床病理特征及經驗，為疾病的診療及預后提供依據。

1 病例資料

患者男性，66歲，因腹瀉，伴發熱、咳嗽10天，當地診所抗感染治療無效，于2021年9月30日入院。入院診斷：腹瀉待查。查體：無陽性體征。胸部計算機斷層掃描（computed tomography,CT）示：右肺上葉后段見不規則斑片狀高密度影（圖1A），可見斑點狀鈣化，邊緣見少許磨玻璃影，雙側少量胸腔積液；脾大。實驗室檢查中腫瘤標志物：甲胎蛋白為2.05 ng/mL、癌胚抗原為1.5 ng/mL、糖類抗原199為5.16 U/mL、糖類抗原125為56.22 U/mL（升高）、糖類抗原153為17.96 U/mL、鐵蛋白為1034 ng/mL（升高）、總前列腺特異性抗原為1.02 ng/mL、鱗狀上皮細胞癌抗原為1.118 ng/mL。其他指標：乳酸脫氫酶為471.5 U/L（升高）、D-二聚體為2.6 mg/L（升高）、C反應蛋白為37.56 mg/L（升高）、紅細胞沉降率為38 mm/h（升高）；白蛋白為27.9 g/L（降低）、淋巴細胞計數為0.82×109/L（降低）。

圖1 患者影像學表現及活檢結果。A：胸部CT示右肺上葉后段可見不規則斑片狀高密度影（↑），可見斑點狀鈣化，邊緣可見少許磨玻璃影；B：附壁狀腺癌及腺泡狀腺癌（HE染色，×40）；C：微乳頭狀腺癌附近小血管腔內見異型大細胞（HE染色，×300）；D：腺泡狀腺癌周圍小血管腔內見異型大細胞（HE染色，×100）；E：小血管腔內的異型大細胞，細胞核大，深染/空泡狀，可見核仁（HE染色，×400）；F：小血管腔內異型大細胞CD20陽性（SP法，×200）；G：小血管內皮細胞CD34陽性（SP法，×200）；H：骨髓組織內異型大淋巴細胞（HE染色，×200）；I：骨髓組織內異型大淋巴細胞CD20陽性（SP法，×200）。Fig 1 Imaging examination and biopsy findings of the patient.A: CT of the chest showed an irregular patchy high-density shadow in the upper lobe of the right lung with speckled calcification and ground-glass opacity at the margin;B: Lepidic adenocarcinoma and acinar adenocarcinoma(HE staining,×40);C: Heterotypic large cells were observed in the lumen of small vessels near micropapillary adenocarcinoma (HE staining,×300);D: Heterotypic large cells were observed in the lumen of small vessels surrounding acinar adenocarcinoma (HE staining,×100);E: The heterotypic large cells in the lumen of small vessels with large nuclei,deep staining/vacuoles and visible nucleoli (HE staining,×400);F: The heterotypic large cells in the lumen of small vessels were positive for CD20 (SP method,×200);G: Small vessel endothelial cells were positive for CD34 (SP method,×200) H: Atypical large lymphocytes were seen in bone marrow tissue (HE staining,×200);I: The atypical large lymphocytes in bone marrow tissue were positive for CD20 (SP method,×200).CT: computed tomography;HE: hematoxylin-eosin;SP: streptavidin-perosidase.

入院后給予調節腸道菌群、止瀉及抗感染等治療，治療5 d后大便正常，復查C反應蛋白為2.95 mg/L、紅細胞沉降率為12 mm/h，均降至正常，但患者仍有間斷低熱（最高37.5oC）。為查明發熱原因，進一步查結核感染T細胞檢測、結核菌素試驗、EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction,PCR）檢測、巨細胞病毒PCR檢測等均為陰性。

結合患者胸部CT及實驗室檢查，考慮惡性腫瘤可能性大，于2021年10月14日行CT引導下經皮肺穿刺活檢術，肉眼為灰白色穿刺組織4條，長共1.5 cm，直徑0.1 cm，病理診斷為以附壁狀生長為主的腺癌，局部考慮浸潤，建議完整切除后進一步確定。遂于2021年10月18日行胸腔鏡下右肺上葉切除術+淋巴結清掃術。送檢右肺上葉及淋巴結6組切除標本，肺葉大小為14 cm×9 cm×3.5 cm，部分支氣管長2 cm，周徑4 cm，距支氣管斷端4 cm，緊鄰胸膜見一腫物，大小為2.5 cm×2.3 cm×2 cm，切面灰白質硬。鏡下觀察：腫瘤周邊區域為典型附壁狀腺癌，中央區域纖維化背景中見典型腺泡狀腺癌和微乳頭狀腺癌（圖1B、1C），其間小血管腔內見紅細胞和多少不等的異型大細胞，異型大細胞黏附性差，散在血管腔內，細胞核大，不規則，深染或空泡狀，可見核仁，核分裂象可見（圖1D、1E），間質內未見散在形態類似的腫瘤細胞。免疫組化染色：（1）腺癌表達甲狀腺轉錄因子1（thyroid transcription factor-1,TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、細胞角蛋白7（cytokeratin 7,CK7），增殖細胞核抗原（Ki-67）陽性率約3%，其中微乳頭狀腺癌上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）陽性，顯示極性翻轉；（2）小血管腔內異型大細胞表達CD20（圖1F）、CD79α，多發性骨髓瘤癌基因蛋白1（multiple myeloma oncogene 1,MUM1）（60%陽性），Bcl-6（60%陽性），Bcl-2（70%陽性），C-MYC（50%陽性），Ki-67陽性率90%；不表達細胞角蛋白（pan-cytokeratin,CKpan）、CD3、CD10、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）；（3）血管內皮細胞CD34陽性（圖1G）和D2-40陰性證實異型大細胞位于血管腔內。原位雜交檢測：EB病毒編碼小RNA（EBV encoded RNA,EBER）陰性。病理診斷：（1）（右肺上葉）浸潤性非黏液性腺癌（附壁狀55%，腺泡狀40%，微乳頭狀5%），合并血管內大B細胞淋巴瘤；（2）支氣管斷端未見腫瘤，未見神經浸潤及胸膜侵犯；（3）區域淋巴結15枚未見癌轉移。

病理診斷完成后，臨床修正診斷為：（1）（右肺上葉）浸潤性非黏液性腺癌（T1cN0M0，IA3期）；（2）血管內大B細胞淋巴瘤（IV期，高危）；（3）急性腸炎。對于切緣陰性的IA期肺癌患者，根據中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023版），無需術后輔助治療，定期隨訪即可。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）的彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）實踐指南（2023.V6版），IV期IVLBCL首選R-CHOP（利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春地辛+潑尼松）方案治療?；颊咧委?個療程后，2021年12月1日正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography/CT,PET/CT）顯示：雙肺未見氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）代謝異常（Deauville評分: 1分）；右髂前上棘局部髓腔內FDG代謝增高灶；脾大。第二療程化療前及化療后各行骨髓穿刺活檢1次，結果均陰性，考慮為化療后骨髓應激性改變?；颊呓邮躌-CHOP方案治療3個療程后，乳酸脫氫酶降至正常（231.9 U/L），提示治療有效；繼續治療5個療程后發熱、咳嗽等癥狀消失，復查全身CT未見明顯異常，遂停止治療。定期復查至2023年6月（停止治療后14個月），患者再次出現發熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實IVLBCL侵犯骨髓（圖1H、1I），患者繼續接受R-CHOP方案治療1個療程后，行骨髓穿刺活檢，結果為陰性。目前仍規律化療中。

2 討論

2.1概述及文獻復習 第5版世界衛生組織（World Health Organization,WHO）肺腫瘤分類中，肺腺癌包括微浸潤性腺癌、浸潤性非黏液性腺癌、浸潤性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。其中浸潤性非黏液性腺癌是肺腺癌的最常見類型，包括附壁狀、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實體狀腺癌，通常多種形態同時存在。本例的浸潤性非黏液性腺癌成分包含了附壁狀腺癌、腺泡狀腺癌和微乳頭狀腺癌，組織形態典型，本文不做更多討論。

早在第4版WHO肺腫瘤分類中，淋巴組織腫瘤章節已列出IVLBCL。IVLBCL是一種非常罕見的侵襲性結外大B細胞淋巴瘤，它的特征是在小血管，特別是毛細血管內存在淋巴瘤細胞。肺原發IVLBCL罕見，迄今國內外文獻報道57例，加上本例共58例（表1）。58例患者中，年齡32-84歲，男女比例為1.4:1。臨床表現包括呼吸困難、咳嗽、胸腔積液、發熱、體重減輕等，亦有以肺動脈高壓為初始癥狀[1]的報道。診斷方式包括經支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy,TBLB）、外科肺活檢、胸腔鏡肺活檢（thoracoscopic lung biopsy,TLB）等。PET/CT檢查陽性率為78.6%（11/14）。治療方面，接受CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春地辛+潑尼松）或R-CHOP方案的患者中，緩解率為74.3%，完全緩解率為22.9%。

表1 58例肺IVLBCL病例臨床特征分析Tab 1 Clinical characteristics of 58 cases pulmonary IVLBCL

肺腺癌合并IVLBCL的情況極為罕見，迄今國內外文獻[2]僅見1例報道，是Satoh等在2019年報道的1例73歲男性患者，因嚴重呼吸困難入院。胸部CT示右肺下葉實性病變，雙肺多發斑片狀磨玻璃影；PET/CT示雙肺FDG代謝異常；實驗室檢查：可溶性白細胞介素-2受體（2098 U/L）、乳酸脫氫酶（645 U/L）均升高。術后病理診斷為肺浸潤性腺癌合并IVLBCL，伴骨髓轉移。接受R-CHOP治療6個療程后，患者癥狀消失，復查胸部CT顯示雙肺磨玻璃影消失；PET/CT顯示肺對FDG的異常攝取消失。本文病例以發熱、咳嗽為主要癥狀就診，影像和實驗室檢查與文獻報道有相同之處，患者接受R-CHOP方案治療8個療程后癥狀消失，復查全身CT未見明顯異常，但停止治療后14個月，患者再次出現發熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實IVLBCL侵犯骨髓，繼續接受R-CHOP方案治療1個療程后，行骨髓穿刺活檢，結果為陰性。

IVLBCL可擴散到全身的多個器官[3]，包括中樞神經系統、骨髓、肝、脾、腎、肺和皮膚等，累及淋巴結較少見。肺IVLBCL通常被誤診為間質性肺炎，一方面，是由于其臨床表現的非特異性，另一方面，IVLBCL一般不形成血管外腫瘤/腫塊[3]，這給診斷造成了極大的困難。肺IVLBCL在CT上可表現為放射狀或彌漫性磨玻璃影，高密度或實性斑片影和結節，也可見小葉間隔增厚和肺炎，極少數病例中可見反暈征[4]；在PET/CT上可呈現“熱肺”征[5]。胸部CT及PET/CT可用于肺部疾病的篩查和診斷，但最終診斷仍然取決于病理活檢。目前，最常用的活檢方式是TBLB，其次是外科肺活檢和TLB。經支氣管冷凍活檢是最近可用于診斷肺IVLBCL的新方法[6]，既可獲得更大的樣本，損傷也比手術活檢小。當患者存在凝血障礙等對手術不耐受的情況時，可選擇經支氣管冷凍活檢。本例患者因腹瀉、發熱、咳嗽入院，查胸部CT發現病變，最終經術后病理確診。

組織病理學上，腫瘤淋巴細胞通常局限在小動脈、靜脈和毛細血管的管腔內，有時可見纖維蛋白血栓。腫瘤細胞體積大，細胞核呈囊泡狀，核仁突出，核分裂常見。腫瘤很少是間變性的。免疫組化染色，腫瘤細胞通常呈B細胞陽性（CD20和CD79α），常見CD5表達。遺傳學方面，大多數病例顯示免疫球蛋白基因重排。在染色體1、6和18中發現了結構畸變，特別是1p和18三體。文獻[7]報道，在亞洲國家的IVLBCL患者中發現了6q13、8p11和19q13等突變以及4號和8號染色體的丟失。本例在肺腺癌背景中間質小血管腔內見紅細胞和多少不等的異型大細胞，異型大細胞黏附性差，散在血管腔內，細胞核大，不規則，深染或空泡狀，可見核仁，核分裂象可見。本例免疫組化染色，異型大細胞CD20和CD79α陽性證實為大B細胞淋巴瘤；小血管CD34陽性和D2-40陰性證實位于血管腔內。

2.2鑒別診斷 由于IVLBCL在臨床表現及影像學檢查均無特異性，因此需要更加注重病理檢查及免疫組織化學方法的檢測。（1）IVNKTL：罕見情況下NK/T細胞淋巴瘤可能顯示血管內受累。IVNKTL與IVLBCL均為毛細血管腔內異型淋巴細胞，免疫組化染色IVNKTL與IVLBCL分別表達T細胞標志物和B細胞標志物可鑒別，同時，IVNKTL大多EBER及CD56陽性，常表達一種或多種細胞毒性標志物（如TIA-1、顆粒酶B和穿孔素），而IVLBCL則EBER及CD56陰性，不表達細胞毒性標志物[8]，也有助于鑒別。（2）脈管內癌栓：合并肺腺癌的病例需鑒別。IVLBCL細胞黏附性差，結合免疫組化染色（CD20和CD79α陽性，上皮標記陰性）可鑒別。（3）微乳頭狀腺癌：合并肺腺癌的病例需鑒別。微乳頭狀腺癌細胞有黏附性，癌巢周圍腔隙無內皮細胞襯附，結合免疫組化染色（CD20和CD79α陰性，上皮標記陽性）可鑒別。

2.3治療和預后 根據中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023版），早期肺癌首選根治性外科手術切除，對于切緣陰性的IA期肺癌患者，無需術后輔助治療，定期隨訪即可。根據NCCN的DLBCL實踐指南（2023.V6版），目前推薦的一線治療方案仍然是經典的R-CHOP方案，并在全部治療完成后評估療效，如達到完全緩解，則可以定期復查。對于年輕低?；颊?，6個療程的R-CHOP方案是年輕預后良好的DLBCL患者最佳的治療方案之一；對于60-80歲、無心功能不全的患者，8個療程的R-CHOP與6個療程的R-CHOP療效相當[9]。既往IVLBCL預后一直很差，目前使用CHOP或R-CHOP方案治療成功的病例已有報道（表1）。文獻報道58例肺IVLBCL患者中，42例接受化療，其中35例采用CHOP或R-CHOP方案治療，18例緩解，8例完全緩解，2例復發，7例死亡，緩解率為74.3%，完全緩解率為22.9%。有報道[10]顯示，預后營養指數（prognostic nutritional index,PNI）聯合D-二聚體對初診DLBCL患者預后有提示作用，即高PNI（≥44.775）和低D-二聚體（＜0.835）的DLBCL患者具有更好的預后，據此本例患者非高PNI（32）和低D-二聚體（2.6），接受R-CHOP方案治療8個療程后癥狀消失，全身CT未見明顯異常，停止治療后14個月，再次出現發熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實IVLBCL骨髓侵犯。目前規律化療中。

綜上所述，IVLBCL是一種非常罕見的侵襲性結外大B細胞淋巴瘤，預后差，死亡率高。臨床表現及影像學檢查均無特異性，診斷困難。過去常常在尸檢時才明確診斷，以致于錯過了治療機會。當患者出現不明原因發熱、咳嗽等癥狀時，胸部CT顯示磨玻璃影、反暈征，PET/CT顯示“熱肺征”，腫瘤標志物及乳酸脫氫酶、可溶性白細胞介素-2受體、D-二聚體等升高時，應考慮IVLBCL的可能，及時做病理學活檢明確診斷。因此，綜合分析臨床表現、實驗室檢查和影像學特征，及時進行病理學活檢，是IVLBCL早發現、早治療的必要手段。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.